Senicapoc und dehydrierte Stomatozytose
Eine erklärende Proof-of-Concept-Studie zu Senicapoc bei Patienten mit familiärer dehydrierter Stomatozytose, die durch die V282M-Mutation im Gardos (KCNN4)-Kanal verursacht wird
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Bei der vorgeschlagenen Studie handelt es sich um eine erläuternde Proof-of-Concept-Studie zu Senicapoc, das einmal täglich bei Patienten mit familiärer dehydrierter Stomatozytose verabreicht wird, die durch die autosomal dominante V282-Mutation im Gardos (KCNN4)-Kanal verursacht wird. Die Studienpopulation umfasst bis zu 6 Mitglieder derselben Familie, die alle die V282M-Mutation und andere V282-Mutationen mit nachgewiesener In-vitro-Sensitivität gegenüber Senicapoc tragen und die Studienkriterien für Einschluss und Ausschluss erfüllen. Die Patienten beginnen die Studie mit einer Aufsättigungsdosis von 20 mg/Tag für 4 Tage, gefolgt von einer Dosis von 10 mg einmal täglich für die ersten 4 Wochen der Studie.
Nach 4 Wochen mit der Anfangsdosis werden die Patienten auf höhere Dosen (in 3 Schritten von 10 mg alle 4 Wochen) bis zu einer maximalen Dosis von 40 mg einmal täglich umgestellt.
Patienten, die am Ende der Wirksamkeitsstudie ein Ansprechen auf die primären Endpunkte zeigen und die aufgrund von Senicapoc-assoziierten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) nicht dauerhaft abgesetzt wurden, kommen für eine 12-monatige Studienverlängerung mit der festgelegten Dosis in Frage in der Behandlungswirksamkeitsstudie wirksam sein.
Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden bei Besuch 0 aufgenommen und erhalten, falls verfügbar, das geeignete Instrument zur Aufzeichnung der täglichen Schmerzwerte und anderer QOL-Indikatoren. Die Behandlung beginnt bei Besuch 1, der nach 2-3 Wochen auf Besuch 0 folgt. Nachdem in der Dosiseskalationsphase eine wirksame und tolerierte Dosis ermittelt wurde, werden die Patienten alle zwei Wochen untersucht, bis die 24-wöchige Behandlung erreicht ist. Die Patienten werden in der Behandlungswirksamkeitsphase der Studie für maximal 19 Besuche untersucht, mit zusätzlichen Telefonkontakten nach der ersten Behandlungswoche und innerhalb einer Woche nach jeder Dosiseskalation.
Am Ende des Wirksamkeitsteils der Studie sind die Patienten berechtigt, an einer einjährigen optionalen Open-Label-Verlängerung teilzunehmen, vorausgesetzt, sie wurden nicht dauerhaft von der Studie abgesetzt.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115-5724
- Boston Children's Hospital
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Patienten, die KCNN4-Mutationen in V282M tragen, wie 1981 von Snyder et al. und Sauberman et al. und molekular charakterisiert von Andolfo et al. im Jahr 2015 und andere Patienten mit V282-Mutationen mit nachgewiesener In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Senicapoc sind zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:
- Eine Diagnose einer dehydrierten Stomatozytose mit einer molekular bestätigten Mutation in KCNN4 haben.
- Mindestens 21 Jahre alt sind.
Haben Sie hämatologische Manifestationen einer dehydrierten Stomatozytose wie erhöhte MCHC, kompensierte oder unkompensierte chronische Hämolyse mit Retikulozytose. Für die Aufnahme müssen 3/5 des folgenden Basiswerts die Aufnahmekriterien erfüllen:
Referenzbereich Aufnahmekriterium MCHC 32-36 mg/dL > 36 mg/dL Retikulozytenzahl (absolut) 0,25-0,90 x 103/µl > 0,200 x 103/µl Bilirubin, indirekt 0,2-1,2 mg/dl > 1,5 mg/dl Haptoglobin. 43-212 mg/dl < normal LDH 100-220 U/l > normal
- Persönlich datierte und unterschriebene Einverständniserklärung, in der alle relevanten Aspekte der Studie aufgeführt sind.
- Bereitschaft zur Einhaltung des Studienbesuchsplans, des Behandlungsplans, der Blutabnahmen und Labortests und anderer Studienverfahren.
Ausschlusskriterien:
- Der Patient wird von der Studie ausgeschlossen, wenn er eines der folgenden Kriterien erfüllt:
- Erythrozytentransfusion in den letzten 90 Tagen.
- Kürzlicher (innerhalb der letzten 30 Tage) Krankenhausaufenthalt wegen eines größeren chirurgischen Eingriffs, einer Infektion, die eine intravenöse Behandlung erfordert, oder erheblicher Blutungskomplikationen.
- Kürzliche (innerhalb von 2 Wochen) Diagnose eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer transitorischen ischämischen Attacke.
- Leberfunktionsstörung Serum-Alanin-Transferase- oder GGT-Werte > 3-mal die Obergrenze des Normalwerts, Gesamtserum-Bilirubinwerte > 20 mg/dl
- Nierenerkrankung (definiert als Serumkreatinin von mehr als 1,2 mg/dl oder eine Notwendigkeit für eine chronische Dialyse).
- Schwere symptomatische Anämie, definiert als Hct-Wert < 18 %.
- Alle anderen schweren akuten oder chronischen Erkrankungen oder Laborveränderungen, die die Risiken im Zusammenhang mit der Teilnahme an dieser Studie und/oder der Verabreichung von Senicapoc erhöhen können, basierend auf der klinischen Beurteilung des Hauptprüfarztes.
- Jeder Zustand, der die Fähigkeit des Studienteilnehmers beeinträchtigen könnte, den Studienplan einzuhalten oder die Anforderungen an die Blutentnahme zu erfüllen, wie z. B. unzureichender venöser Zugang.
- Schwangerschaft oder Stillzeit für weibliche Probanden.
- Gleichzeitiger Konsum von illegalen Drogen und/oder Alkoholabhängigkeit, wie vom Hauptforscher festgestellt.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Behandlung
Dies ist eine zulassungsrelevante Studie an Mitgliedern derselben Familie, die Träger der V282M-Mutation im Gardos-Kanal (KCNN4) sind, und an anderen Patienten mit V282-Mutationen mit nachgewiesener In-vitro-Sensitivität gegenüber Senicapoc.
Diese Mutationen führen zu einer Hyperaktivierung des Kanals und einer Dehydratation der roten Blutkörperchen.
Bis zu 6 Patienten können an dieser Studie teilnehmen, in der die Wirksamkeit auf der Grundlage individueller Änderungen der primären Endpunkte gegenüber individuell festgelegten Ausgangswerten bewertet wird.
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Diese Studie wird offen durchgeführt, wobei das Ansprechen jedes Patienten mit einem adaptiven Bayes'schen Modell bestimmt wird, das auf historischen Werten und Ausgangswerten für die primären Endpunkte der Studie basiert.
In drei monatlichen Dosiseskalationsschritten wird die Wirksamkeit von Senicapoc in einem Dosisbereich (10–40 mg/Tag) bewertet, der in früheren Studien für andere Indikationen verwendet wurde.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Biomarker für chronische Hämolyse
Zeitfenster: 6 Monate
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Retikulozytenzahl, Bilirubin, LDH, Hämoglobin
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6 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Abnahme der Häufigkeit und Intensität der Schmerzen
Zeitfenster: 6 Monate
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Milz, Bauch oder andere, bewertet mit Numeric Pain Rating Scale (NPRS).
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6 Monate
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Verbesserte funktionelle Gesundheit und Wohlbefinden
Zeitfenster: 6 Monate
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FACT-Ein QOL-Fragebogen
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6 Monate
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Abnahme der Häufigkeit und Intensität der Schmerzen
Zeitfenster: optional, 6 Monate
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Patiententagebücher oder PDA
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optional, 6 Monate
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Milzvolumen
Zeitfenster: falls verfügbar, 6 Monate
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dreidimensionaler Ultraschall
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falls verfügbar, 6 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Carlo Brugnara, MD, Boston Children's Hospital
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Andolfo I, Russo R, Manna F, Shmukler BE, Gambale A, Vitiello G, De Rosa G, Brugnara C, Alper SL, Snyder LM, Iolascon A. Novel Gardos channel mutations linked to dehydrated hereditary stomatocytosis (xerocytosis). Am J Hematol. 2015 Oct;90(10):921-6. doi: 10.1002/ajh.24117.
- Snyder LM, Sauberman N, Condara H, Dolan J, Jacobs J, Szymanski I, Fortier NL. Red cell membrane response to hydrogen peroxide-sensitivity in hereditary xerocytosis and in other abnormal red cells. Br J Haematol. 1981 Jul;48(3):435-44. doi: 10.1111/j.1365-2141.1981.tb02735.x.
- Sauberman N, Fairbanks G, Lutz HU, Fortier NL, Snyder LM. Altered red blood cell surface area in hereditary xerocytosis. Clin Chim Acta. 1981 Aug 10;114(2-3):149-61. doi: 10.1016/0009-8981(81)90388-0.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- IRB-P00034327
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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