Senicapoc e stomatocitosi disidratata
Uno studio esplicativo e dimostrativo di Senicapoc in pazienti con stomatocitosi disidratata familiare causata dalla mutazione V282M nel canale Gardos (KCNN4)
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Lo studio proposto è uno studio esplicativo e proof-of-concept di Senicapoc somministrato una volta al giorno in pazienti con stomatocitosi disidratata familiare causata dalla mutazione autosomica dominante V282 nel canale Gardos (KCNN4). La popolazione in studio includerà fino a 6 membri della stessa famiglia, tutti portatori della mutazione V282M e altre mutazioni V282 con dimostrata sensibilità in vitro a senicapoc, che soddisfano i criteri dello studio per l'inclusione e l'esclusione. I pazienti inizieranno lo studio con una dose di carico di 20 mg/die per 4 giorni seguita da una dose di 10 mg una volta al giorno per le prime 4 settimane di studio.
Dopo 4 settimane alla dose iniziale, i pazienti verranno intensificati a dosi più elevate (in 3 fasi di 10 mg ogni 4 settimane) fino a una dose massima di 40 mg una volta al giorno.
I pazienti che dimostrano una risposta negli endpoint primari alla fine dello studio di efficacia e che non sono stati definitivamente interrotti a causa di eventi avversi gravi (SAE) attribuiti a Senicapoc, saranno idonei per un'estensione dello studio di 12 mesi alla dose determinata per essere efficace nello studio sull'efficacia del trattamento.
I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione verranno arruolati alla visita 0 e, se disponibile, verrà fornito lo strumento appropriato per registrare i punteggi giornalieri del dolore e altri indicatori di qualità della vita. Il trattamento inizierà alla Visita 1, che seguirà alla visita 0 dopo 2-3 settimane. Dopo che è stata stabilita una dose efficace e tollerata nel periodo di aumento della dose, i pazienti saranno visitati ogni due settimane fino al raggiungimento delle 24 settimane di trattamento. I pazienti saranno visitati per un potenziale massimo di 19 visite nella fase di efficacia del trattamento dello studio, con ulteriori contatti telefonici dopo la prima settimana di trattamento ed entro una settimana da ogni aumento della dose.
Al termine della parte di efficacia dello studio, i pazienti saranno idonei a partecipare a un'estensione facoltativa in aperto di un anno, a condizione che non siano stati definitivamente interrotti dallo studio.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02115-5724
- Boston Children's Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
I pazienti portatori di mutazioni KCNN4 in V282M come descritto nel 1981 da Snyder et al e Sauberman et al. e caratterizzato molecolarmente da Andolfo et al. nel 2015, e altri pazienti con mutazioni V282 con dimostrata sensibilità in vitro al senicapoc, saranno idonei a partecipare a questo studio se soddisfano tutti i seguenti criteri:
- Avere una diagnosi di stomatocitosi disidratata con una mutazione confermata a livello molecolare in KCNN4.
- Avere almeno 21 anni di età.
Avere manifestazioni ematologiche di stomatocitosi disidratata come MCHC elevato, emolisi cronica compensata o non compensata, con reticolocitosi. Per l'iscrizione, 3/5 del seguente valore di base devono soddisfare i criteri di iscrizione:
Intervallo di riferimento Criterio di arruolamento MCHC 32-36 mg/dL > 36 mg/dL Conta reticolocitaria (assoluta) 0,25-0,90 x 103/µL > 0,200 x 103/µL Bilirubina, indiretta 0,2-1,2 mg/dL > 1,5 mg/dL Aptoglobina. 43-212 mg/dL < normale LDH 100-220 U/L > normale
- Consenso informato datato e firmato personalmente che dettaglia tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
- Disponibilità a rispettare il programma delle visite di studio, il piano di trattamento, i prelievi di sangue e gli esami di laboratorio e altre procedure di studio.
Criteri di esclusione:
- I pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:
- Trasfusione di globuli rossi nei 90 giorni precedenti.
- Recente (negli ultimi 30 giorni) ricovero ospedaliero per intervento chirurgico maggiore, infezione che richiede trattamento endovenoso o complicanze emorragiche significative.
- Diagnosi recente (entro 2 settimane) di accidente cerebrovascolare di attacco ischemico transitorio.
- Disfunzione epatica valori sierici di alanina transferasi o GGT > 3 volte il limite superiore della norma, valori di bilirubina sierica totale > 20 mg/dL
- Malattia renale (definita come creatinina sierica superiore a 1,2 mg/dL o necessità di dialisi cronica).
- Anemia grave sintomatica definita come un valore di Hct < 18%.
- Qualsiasi altra grave condizione medica acuta o cronica o alterazione di laboratorio che possa aumentare i rischi associati alla partecipazione a questo studio e/o alla somministrazione di senicapoc, sulla base del giudizio clinico del ricercatore principale.
- Qualsiasi condizione che possa interferire con la capacità del soggetto dello studio di aderire al programma di studio o soddisfare i requisiti del prelievo di sangue, come un accesso venoso inadeguato.
- Gravidanza o allattamento per soggetti di sesso femminile.
- Uso concomitante di droghe illecite e/o dipendenza da alcol, come stabilito dal ricercatore principale.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Trattamento
Questo è uno studio cardine su membri della stessa famiglia portatori della nutazione V282M nel canale di Gardos (KCNN4) e altri pazienti con mutazioni V282 con dimostrata sensibilità in vitro al senicapoc.
Queste mutazioni portano all'iperattivazione del canale e alla disidratazione dei globuli rossi.
Fino a 6 pazienti possono arruolarsi in questo studio, che valuterà l'efficacia in base ai cambiamenti individuali degli endpoint primari rispetto a linee di base stabilite individualmente.
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Questo studio è condotto in aperto, con la risposta di ciascun paziente determinata con un modello bayesiano adattivo basato su valori storici e di base per gli endpoint primari dello studio.
3 passaggi mensili di aumento della dose valuteranno l'efficacia di senicapoc in un intervallo di dosaggio (10-40 mg/giorno) che è stato utilizzato in studi precedenti per altre indicazioni.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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biomarcatori di emolisi cronica
Lasso di tempo: 6 mesi
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Conta dei reticolociti, bilirubina, LDH, emoglobina
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6 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Diminuzione della frequenza e dell'intensità del dolore
Lasso di tempo: 6 mesi
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Splenico, addominale o altro, valutato con Numeric Pain Rating Scale (NPRS).
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6 mesi
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Miglioramento della salute funzionale e del benessere
Lasso di tempo: 6 mesi
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FATTO-Un questionario QOL
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6 mesi
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Diminuzione della frequenza e dell'intensità del dolore
Lasso di tempo: facoltativo, 6 mesi
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diari dei pazienti o PDA
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facoltativo, 6 mesi
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volume della milza
Lasso di tempo: se disponibile, 6 mesi
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ecografia tridimensionale
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se disponibile, 6 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Carlo Brugnara, MD, Boston Children's Hospital
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Andolfo I, Russo R, Manna F, Shmukler BE, Gambale A, Vitiello G, De Rosa G, Brugnara C, Alper SL, Snyder LM, Iolascon A. Novel Gardos channel mutations linked to dehydrated hereditary stomatocytosis (xerocytosis). Am J Hematol. 2015 Oct;90(10):921-6. doi: 10.1002/ajh.24117.
- Snyder LM, Sauberman N, Condara H, Dolan J, Jacobs J, Szymanski I, Fortier NL. Red cell membrane response to hydrogen peroxide-sensitivity in hereditary xerocytosis and in other abnormal red cells. Br J Haematol. 1981 Jul;48(3):435-44. doi: 10.1111/j.1365-2141.1981.tb02735.x.
- Sauberman N, Fairbanks G, Lutz HU, Fortier NL, Snyder LM. Altered red blood cell surface area in hereditary xerocytosis. Clin Chim Acta. 1981 Aug 10;114(2-3):149-61. doi: 10.1016/0009-8981(81)90388-0.
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Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- IRB-P00034327
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