Senicapoc e estomatocitose desidratada
Um estudo explicativo e de prova de conceito de Senicapoc em pacientes com estomatocitose desidratada familiar causada pela mutação V282M no canal Gardos (KCNN4)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O estudo proposto é um estudo explicativo de prova de conceito de Senicapoc administrado uma vez ao dia em pacientes com estomatocitose desidratada familiar causada pela mutação autossômica dominante V282 no canal Gardos (KCNN4). A população do estudo incluirá até 6 membros da mesma família, todos portadores da mutação V282M e outras mutações V282 com sensibilidade in vitro demonstrada ao senicapoc, atendendo aos critérios do estudo para inclusão e exclusão. Os pacientes começarão o estudo com uma dose de ataque de 20 mg/dia durante 4 dias, seguida por uma dose de 10 mg uma vez ao dia durante as primeiras 4 semanas de estudo.
Após 4 semanas na dose inicial, os pacientes serão escalonados para doses mais altas (em 3 etapas de 10 mg a cada 4 semanas) até uma dose máxima de 40 mg uma vez ao dia.
Os pacientes que demonstrarem resposta nos endpoints primários no final do estudo de eficácia e que não foram descontinuados permanentemente devido a eventos adversos graves (SAE) atribuídos ao Senicapoc, serão elegíveis para uma extensão do estudo de 12 meses na dose determinada para ser eficaz no estudo de eficácia do tratamento.
Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão serão inscritos na visita 0 e, se disponível, receberão o instrumento apropriado para registrar os escores diários de dor e outros indicadores de qualidade de vida. O tratamento começará na visita 1, que seguirá a visita 0 após 2-3 semanas. Depois de estabelecida uma dose eficaz e tolerada no período de escalonamento de dose, os pacientes serão vistos a cada duas semanas até atingirem 24 semanas de tratamento. Os pacientes serão vistos por um potencial máximo de 19 visitas na fase de eficácia do tratamento do estudo, com contatos telefônicos adicionais após a primeira semana de tratamento e dentro de uma semana a partir de cada escalonamento de dose.
No final da porção de eficácia do estudo, os pacientes serão elegíveis para participar de uma extensão aberta opcional de um ano, desde que não tenham sido descontinuados permanentemente do estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115-5724
- Boston Children's Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Pacientes portadores de mutações KCNN4 em V282M, conforme descrito em 1981 por Snyder et al e Sauberman et al. e caracterizada molecularmente por Andolfo et al. em 2015, e outros pacientes com mutações V282 com sensibilidade in vitro demonstrada ao senicapoc, serão elegíveis para participar deste estudo se atenderem a todos os seguintes critérios:
- Ter um diagnóstico de estomatocitose desidratada com uma mutação molecularmente confirmada em KCNN4.
- Têm pelo menos 21 anos de idade.
Têm manifestações hematológicas de estomatocitose desidratada, como MCHC elevado, hemólise crônica compensada ou descompensada, com reticulocitose. Para inscrição, 3/5 do valor da linha de base a seguir deve atender aos critérios de inscrição:
Faixa de Referência Critério de inscrição MCHC 32-36 mg/dL > 36 mg/dL Contagem de reticulócitos (absoluta) 0,25-0,90 x 103/µL > 0,200 x 103/µL Bilirrubina, Indireta 0,2-1,2 mg/dL > 1,5 mg/dL Haptoglobina. 43-212 mg/dL < normal LDH 100-220 U/L > normal
- Consentimento informado pessoalmente datado e assinado detalhando todos os aspectos pertinentes do estudo.
- Vontade de aderir ao cronograma de visitas do estudo, plano de tratamento, coleta de sangue e exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
Critério de exclusão:
- O paciente será excluído do estudo se atender a qualquer um dos seguintes critérios:
- Transfusão de hemácias nos últimos 90 dias.
- Hospitalização recente (nos últimos 30 dias) para procedimento cirúrgico importante, infecção que requer tratamento IV ou complicações hemorrágicas significativas.
- Diagnóstico recente (dentro de 2 semanas) de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório.
- Disfunção hepática alanina transferase sérica ou valores de GGT > 3 vezes o limite superior do normal, valores de bilirrubina sérica total > 20 mg/dL
- Doença renal (definida como creatinina sérica superior a 1,2 mg/dL ou necessidade de diálise crônica).
- Anemia sintomática grave definida como um valor de Hct < 18%.
- Qualquer outra condição médica aguda ou crônica grave ou alteração laboratorial que possa aumentar os riscos associados à participação neste estudo e/ou administração de senicapoc, com base no julgamento clínico do investigador principal.
- Qualquer condição que possa interferir na capacidade do sujeito do estudo de aderir ao cronograma do estudo ou cumprir os requisitos de coleta de sangue, como acesso venoso inadequado.
- Gravidez ou amamentação para mulheres.
- Uso concomitante de drogas ilícitas e/ou dependência de álcool, conforme determinado pelo investigador principal.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Tratamento
Este é um ensaio fundamental em membros da mesma família portadores da nutação V282M no canal Gardos (KCNN4) e outros pacientes com mutações V282 com sensibilidade in vitro demonstrada ao senicapoc.
Essas mutações levam à hiperativação do canal e à desidratação das hemácias.
Até 6 pacientes são elegíveis para se inscrever neste estudo, que avaliará a eficácia com base nas alterações individuais dos endpoints primários em linhas de base estabelecidas individualmente.
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Este estudo é conduzido como aberto, com a resposta de cada paciente determinada com um modelo bayesiano adaptativo baseado em valores históricos e de linha de base para os endpoints primários do estudo.
As etapas de escalonamento de dose de 3 meses avaliarão a eficácia do senicapoc em uma faixa de dose (10-40 mg/dia) que foi usada em ensaios anteriores para outras indicações.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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biomarcadores de hemólise crônica
Prazo: 6 meses
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Contagem de reticulócitos, bilirrubina, LDH, hemoglobina
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6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Diminuição da frequência e intensidade da dor
Prazo: 6 meses
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Esplênico, abdominal ou outro, avaliado com escala numérica de dor (NPRS).
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6 meses
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Melhor saúde funcional e bem-estar
Prazo: 6 meses
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Questionário FACT-An QOL
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6 meses
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Diminuição da frequência e intensidade da dor
Prazo: opcional, 6 meses
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diários de pacientes ou PDA
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opcional, 6 meses
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volume do baço
Prazo: se disponível, 6 meses
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ultrassonografia tridimensional
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se disponível, 6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Carlo Brugnara, MD, Boston Children's Hospital
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Andolfo I, Russo R, Manna F, Shmukler BE, Gambale A, Vitiello G, De Rosa G, Brugnara C, Alper SL, Snyder LM, Iolascon A. Novel Gardos channel mutations linked to dehydrated hereditary stomatocytosis (xerocytosis). Am J Hematol. 2015 Oct;90(10):921-6. doi: 10.1002/ajh.24117.
- Snyder LM, Sauberman N, Condara H, Dolan J, Jacobs J, Szymanski I, Fortier NL. Red cell membrane response to hydrogen peroxide-sensitivity in hereditary xerocytosis and in other abnormal red cells. Br J Haematol. 1981 Jul;48(3):435-44. doi: 10.1111/j.1365-2141.1981.tb02735.x.
- Sauberman N, Fairbanks G, Lutz HU, Fortier NL, Snyder LM. Altered red blood cell surface area in hereditary xerocytosis. Clin Chim Acta. 1981 Aug 10;114(2-3):149-61. doi: 10.1016/0009-8981(81)90388-0.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- IRB-P00034327
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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