Étude sur le rituximab ou le tocilizumab chez les patients présentant des événements indésirables liés au système immunitaire dépendant des stéroïdes (EIir)

Critère d'intégration:

-Patients atteints de tumeurs solides avancées histologiquement confirmées (métastatiques ou non résécables) qui développent des EIr secondaires à un traitement avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. L'évaluation diagnostique des EIr doit inclure un accord entre l'oncologue médical et le sous-spécialiste spécifique à la maladie (par ex. rhumatologue, dermatologue) sur la justification thérapeutique d'un traitement à base de rituximab ou de tocilizumab ou s'il existe des indications fondées sur des données probantes, comme résumé ci-dessous : Dermatologique (pemphigoïde bulleuse, pemphigus vulgaris) - Rituximab Neurologique (encéphalite auto-immune) - Rituximab. Hématologique (thrombocytopénie immunitaire, anémie hémolytique auto-immune) -Rituximab. Rhumatologique (polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique) -Rituximab/Tocilizumab.

Rénal (néphrite auto-immune) - Rituximab. Pulmonaire (pneumonie) - Tocilizumab. Cardiaque (myocardite auto-immune) - Tocilizumab

-Stéroïdo-dépendant, défini comme une incapacité à sevrer moins de 10 mg de prednisone (ou équivalent) après 6 semaines de traitement ; les patients qui développent une intolérance aux stéroïdes (par ex.

myopathie ou hyperglycémie) peuvent être recrutés avant 6 semaines, à la discrétion du médecin traitant et/ou de l'investigateur principal.

• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
• - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une contraception ou à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude et jusqu'à 12 mois après la dernière dose de rituximab ou 3 mois après la dernière dose de tocilizumab. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
• Les hommes doivent pratiquer une véritable abstinence ou accepter d'utiliser un préservatif lors de contacts sexuels avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer tout en participant à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant 6 mois après la dernière dose de rituximab, 180 jours même s'il a subi une vasectomie réussie
• Les vaccinations doivent être terminées 4 semaines avant le premier traitement par rituximab ou ne doivent pas être prises au moins 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie. Des vaccins non vivants peuvent être administrés pendant le traitement par rituximab ; cependant, les patients peuvent connaître des taux de réponse réduits. La sécurité des vaccins vivants n'a pas été étudiée pendant le traitement du cancer et leur utilisation n'est pas recommandée, sauf avis contraire de l'oncologue.

- Le sujet doit être vacciné avec le vaccin antipneumococcique au moins 4 semaines avant le début du traitement, à moins que le sujet n'ait été vacciné dans les 5 ans suivant l'entrée à l'étude. Si la vaccination a eu lieu plus de 5 ans avant l'entrée dans l'étude, le sujet doit être revacciné au moins 4 semaines avant le début du traitement

-Avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle comme défini ci-dessous : Numération absolue des neutrophiles ≥1 000/microlitres Plaquettes ≥100 000 Hémoglobine ≥ 7,0 g/dL (sans transfusion au cours des 2 dernières semaines) compatibles avec l'irAE seront éligibles à la discrétion du chercheur principal. Les patients dont les valeurs hématologiques sont inférieures à celles indiquées ne recevront pas de tocilizumab aspartate aminotransférase (AST) (SGOT)/alanine aminotransférase (ALT) (SGPT) ≤ 2 × limite supérieure institutionnelle de la clairance normale de la créatinine ≥ 30 mL/min. La clairance de la créatinine (CrCl) doit être calculée lors du dépistage à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault.

Avoir un statut de performance de 0 à 2 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Critère d'exclusion:

• Participation actuelle ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou utilisation d'un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
• Diagnostic d'immunodéficience ou reçoit un traitement immunosuppresseur systémique autre que des stéroïdes avant la première dose du traitement d'essai
• Traitement par un médicament immunosuppresseur ou immunomodulateur non biologique (par ex. méthotrexate, azathioprine, mycophénolate, cyclosporine, hydroxychloroquine, pénicillamine) dans les 4 semaines précédant le traitement. Remarque : Les patients qui ont déjà reçu un traitement par rituximab ou tocilizumab peuvent recevoir un traitement par l'agent alternatif après discussion avec le médecin traitant et/ou l'investigateur principal.
• Traitement avec d'autres agents biologiques immunomodulateurs dans les 4 semaines précédant le début du traitement.
• Antécédents d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité médiée par l'immunoglobuline E aux protéines murines ou à tout composant du rituximab ou du tocilizumab Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au rituximab ou au tocilizumab.
• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou autre immunodéficience.
• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Antécédents d'hépatite virale chronique, d'hépatopathie alcoolique ou métabolique. Les porteurs de l'hépatite B et les patients ayant des antécédents d'infection à l'hépatite B ou une sérologie positive sont exclus, sauf dans les situations où le bénéfice potentiel est déterminé pour justifier le risque d'une éventuelle réactivation de l'hépatite B, qui peut être fatale. Les patients dont la sérologie est positive doivent faire vérifier les niveaux d'ADN viral et obtenir une consultation gastro-intestinale. S'ils sont traités par rituximab, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe clinique et biologique d'infection active par le virus de l'hépatite B et tout signe d'hépatite tout au long de leur participation à l'étude.
• Métastases du système nerveux central (SNC), à l'exception suivante :

- Les sujets qui ont déjà traité des métastases du SNC, sont asymptomatiques et n'ont pas besoin de stéroïdes dans la gestion de la maladie du SNC (les stéroïdes pour les irAE sont autorisés) au moins 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Les sujets atteints de méningite carcinomateuse ou de propagation leptoméningée sont exclus, quelle que soit leur stabilité clinique.

• Antécédents ou test cutané à la tuberculine (PPD) dérivé de protéine purifiée (> 5 mm d'induration, indépendamment de l'administration du vaccin Bacille Calmette Guerin (BCG)), ou positif au test QuantiFERON®-TB Gold In-Tube Test (QuantiFERON®), ou antécédents thoraciques radiographie sauf si la fin du traitement a été documentée pour la tuberculose (TB) active, la tuberculose latente (un test positif, une radiographie pulmonaire négative et aucun symptôme ou facteur de risque), sauf si un mois de prophylaxie a été terminé avant l'inclusion , un QuantiFERON® indéterminé à moins qu'il ne soit suivi d'un PPD négatif ou d'un QuantiFERON® négatif ultérieur ainsi qu'une consultation et une autorisation par le service local des maladies infectieuses (ID)
• Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
• Organes transplantés (à l'exception des cornées avec greffe effectuée > 3 mois avant le dépistage)
• Infection active, y compris les infections opportunistes, nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières semaines.
• Une infection de l'espace profond au cours des 2 dernières années (y compris, mais sans s'y limiter, la méningite, l'épiglottite, l'endocardite, l'arthrite septique, la fasciite, l'abcès abdominal ou pleural ou l'ostéomyélite).
• Est ou a un membre de la famille immédiate (par exemple, conjoint, parent / tuteur légal, frère ou sœur ou enfant) qui est le personnel du site d'investigation ou du sponsor directement impliqué dans cet essai, à moins que l'approbation éventuelle du comité d'examen institutionnel (IRB) (par le président ou la personne désignée) ne soit donné permettant une exception à ce critère pour un sujet spécifique.
• Maladie cardiaque de classification III ou IV de la New York Heart Association
• L'allaitement n'est pas autorisé pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de rituximab ou 3 mois après la dernière dose de tocilizumab.
• Troubles démyélinisants ou épileptiques préexistants du système nerveux central
• Antécédents de diverticulite, de diverticulose nécessitant un traitement antibiotique ou d'autres affections gastro-intestinales inférieures (GI) symptomatiques pouvant prédisposer aux perforations.