Studio di Rituximab o Tocilizumab per pazienti con eventi avversi immuno-dipendenti (irAE) dipendenti da steroidi

Criterio di inclusione:

-Pazienti con tumori solidi avanzati istologicamente confermati (metastatici o non resecabili) che sviluppano irAE secondari al trattamento con inibitori del checkpoint immunitario. La valutazione diagnostica degli irAE deve includere l'accordo tra l'oncologo medico e il subspecialista specifico della malattia (ad es. reumatologo, dermatologo) sul razionale terapeutico per la terapia a base di rituximab o tocilizumab o se esistono indicazioni basate sull'evidenza come riassunte di seguito: Dermatologico (pemfigoide bolloso, pemfigo volgare) - Rituximab. Neurologico (encefalite autoimmune) - Rituximab. Ematologici (trombocitopenia immunitaria, anemia emolitica autoimmune) - Rituximab. Reumatologiche (artrite reumatoide, artrite psoriasica) - Rituximab/Tocilizumab.

Renale (nefrite autoimmune) - Rituximab. Polmonare (polmonite) - Tocilizumab. Cardiaco (miocardite autoimmune) - Tocilizumab

-Steroide-dipendente, definita come incapacità di svezzare meno di 10 mg di prednisone (o equivalente) dopo 6 settimane di terapia; pazienti che sviluppano intolleranza agli steroidi (ad es.

miopatia o iperglicemia) possono essere arruolati prima di 6 settimane a discrezione del medico curante e/o del ricercatore principale.

• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio.
• Avere ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione o ad astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio e fino a 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab o 3 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
• I maschi devono praticare la vera astinenza o accettare di usare il preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per 6 mesi dopo l'ultima dose di rituximab, 180 giorni anche se ha subito una vasectomia riuscita
• Le vaccinazioni devono essere completate 4 settimane prima del primo trattamento con rituximab o non devono essere assunte almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia. Durante il trattamento con rituximab possono essere somministrati vaccini non vivi; tuttavia, i pazienti possono sperimentare tassi di risposta ridotti. La sicurezza dei vaccini vivi non è stata studiata durante il trattamento del cancro e il loro uso non è raccomandato se non diversamente consigliato dall'oncologo.

Il soggetto deve essere vaccinato con il vaccino pneumococcico almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia, a meno che il soggetto non sia stato vaccinato entro 5 anni dall'ingresso nello studio. Se la vaccinazione è avvenuta più di 5 anni prima dell'ingresso nello studio, il soggetto deve essere rivaccinato almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia

- Avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito: Conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/microlitri Piastrine ≥100.000 Emoglobina ≥ 7,0 g/dL (senza trasfusioni nelle ultime 2 settimane) Nota: Pazienti con citopenie (ad esempio trombocitopenia immunitaria, anemia emolitica autoimmune) clinicamente coerenti con irAE saranno ammissibili a discrezione del ricercatore principale. I pazienti con valori ematologici inferiori a quelli dichiarati non riceveranno Tocilizumab aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT)/ alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) ≤2 × limite superiore istituzionale della normale clearance della creatinina ≥ 30 mL/min. La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata allo screening utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.

Avere un performance status di 0-2 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Criteri di esclusione:

• Attuale partecipazione o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizzando un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia immunosoppressiva sistemica diversa dagli steroidi prima della prima dose del trattamento di prova
• Trattamento con un farmaco immunosoppressore o immunomodulante non biologico (ad es. metotrexato, azatioprina, micofenolato, ciclosporina, idrossiclorochina, penicillamina) nelle 4 settimane precedenti il ​​trattamento. Nota: i pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con rituximab o tocilizumab possono ricevere il trattamento con l'agente alternativo dopo aver discusso con il medico curante e/o il ricercatore principale.
• Trattamento con altri agenti biologici immunomodulanti nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento.
• Storia di anafilassi o ipersensibilità mediata da immunoglobuline E alle proteine ​​murine o a qualsiasi componente di rituximab o tocilizumab Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a rituximab o tocilizumab.
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o altra immunodeficienza.
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, allo parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• Storia di epatite virale cronica, malattia epatica alcolica o metabolica. Sono esclusi i portatori di epatite B e i pazienti con una storia di infezione da epatite B o sierologia positiva, tranne nelle situazioni in cui il potenziale beneficio è determinato per giustificare il rischio di una possibile riattivazione dell'epatite B, che può essere fatale. I pazienti con sierologia positiva devono controllare i livelli di DNA virale e ottenere una consulenza gastrointestinale. Se trattati con rituximab, tali pazienti devono essere attentamente monitorati per segni clinici e di laboratorio di infezione da virus dell'epatite B attiva e per segni di epatite durante la loro partecipazione allo studio.
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), con la seguente eccezione:

- Soggetti che hanno metastasi del SNC trattate in precedenza, sono asintomatici e non hanno bisogno di steroidi nella gestione della malattia del SNC (sono consentiti steroidi per irAE) almeno 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Nota: i soggetti con meningite carcinomatosa o diffusione leptomeningea sono esclusi indipendentemente dalla stabilità clinica.

• Anamnesi o attuale positivo al test cutaneo della tubercolina derivato proteico purificato (PPD) (>5 mm di indurimento, indipendentemente dalla somministrazione del vaccino Bacille Calmette Guerin (BCG)), o positivo al test QuantiFERON®-TB Gold In-Tube (QuantiFERON®), o al test del torace radiografia a meno che il completamento del trattamento non sia stato documentato per tubercolosi attiva (TBC), tubercolosi latente (un test positivo, una radiografia del torace negativa e nessun sintomo o fattore di rischio), a meno che non sia stato completato un mese di profilassi prima dell'inclusione , un QuantiFERON® indeterminato a meno che non sia seguito da un successivo PPD negativo o QuantiFERON® negativo, nonché da una consultazione e autorizzazione da parte del dipartimento locale di malattie infettive (ID)
• Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
• Organi trapiantati (eccetto cornee con trapianto eseguito >3 mesi prima dello screening)
• Infezione attiva, comprese le infezioni opportunistiche, che richiedono una terapia sistemica nelle ultime 2 settimane.
• Un'infezione dello spazio profondo negli ultimi 2 anni (inclusi, ma non limitati a meningite, epiglottite, endocardite, artrite settica, fascite, ascesso addominale o pleurico o osteomielite).
• È o ha un parente stretto (ad es. coniuge, genitore/tutore legale, fratello o figlio) che fa parte del personale del sito sperimentale o sponsor direttamente coinvolto in questo studio, a meno che non sia prevista l'approvazione dell'Institutional Review Board (IRB) (da parte del presidente o del designato) dato che consente un'eccezione a questo criterio per un argomento specifico.
• Malattie cardiache di classificazione III o IV della New York Heart Association
• L'allattamento al seno non è consentito durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di rituximab o 3 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab.
• Preesistenti disturbi demielinizzanti o convulsivi del sistema nervoso centrale
• Storia di diverticolite, diverticolosi che richiede trattamento antibiotico o altre condizioni sintomatiche del tratto gastrointestinale inferiore (GI) che potrebbero predisporre alle perforazioni.