Studie av Rituximab eller Tocilizumab för patienter med steroidberoende immunrelaterade biverkningar (irAE)

Inklusionskriterier:

-Patienter med histologiskt bekräftade avancerade (metastaserande eller icke-opererbara) solida tumörer som utvecklar irAEs sekundärt till behandling med immunkontrollpunktshämmare. Diagnostisk utvärdering av irAE måste inkludera överenskommelse mellan medicinsk onkolog och sjukdomsspecifik subspecialist (t. reumatolog, hudläkare) om terapeutiska skäl för antingen rituximab eller tocilizumab-baserad terapi eller om evidensbaserade indikationer finns som sammanfattas nedan: Dermatologisk (bullös pemfigoid, pemphigus vulgaris) - Rituximab. Neurologisk (autoimmun encefalit) - Rituximab. Hematologisk (immun trombocytopeni, autoimmun hemolytisk anemi) -Rituximab. Reumatologisk (reumatoid artrit, psoriasisartrit) -Rituximab/Tocilizumab.

Renal (autoimmun nefrit) - Rituximab. Lung (pneumonit) - Tocilizumab. Hjärt (autoimmun myokardit) - Tocilizumab

-Steroidberoende, definierat som oförmåga att avvänja mindre än 10 mg prednison (eller motsvarande) efter 6 veckors behandling; patienter som utvecklar intolerans mot steroider (t.

myopati eller hyperglykemi) kan inskrivas tidigare än 6 veckor efter bedömning av den behandlande läkaren och/eller huvudutredaren.

• Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången.
• Vara ≥ 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda preventivmedel eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång och 12 månader efter den sista dosen av rituximab eller 3 månader efter den sista dosen av tocilizumab. Fertila personer är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.
• Män måste utöva sann avhållsamhet eller samtycka till att använda kondom under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder när de deltar i studien, under dosavbrott och i 6 månader efter sista dosen av rituximab, 180 dagar även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi
• Vaccinationer måste genomföras 4 veckor före den första behandlingen med rituximab eller får inte tas minst 6 månader efter den sista dosen av kemoterapi. Icke-levande vacciner kan ges under behandling med rituximab; dock kan patienter uppleva minskade svarsfrekvenser. Säkerheten för levande vacciner har inte studerats under cancerbehandling och användningen av dem rekommenderas inte om inte onkologen rekommenderar annat.

Patienten måste vaccineras med pneumokockvaccinet minst 4 veckor innan behandlingen påbörjas, såvida inte patienten vaccinerades inom 5 år efter att studien påbörjades. Om vaccination inträffade mer än 5 år innan studiestart, måste försökspersonen omvaccineras minst 4 veckor innan behandlingen påbörjas

- Ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan: Absolut antal neutrofiler ≥1 000/mikroliter Trombocyter ≥100 000 Hemoglobin ≥ 7,0 g/dL (utan transfusion under de senaste 2 veckorna) Obs: Patienter med cytopenier (t.ex. immuntrombocytopeni, autoimmuni) överensstämmer med irAE kommer att vara berättigad enligt huvudutredarens gottfinnande. Patienter med hematologiska värden under de angivna kommer inte att få Tocilizumab aspartataminotransferas (AST)(SGOT)/alaninaminotransferas (ALT)(SGPT) ≤2 × institutionell övre gräns för normal kreatininclearance på ≥ 30 ml/min. Kreatininclearance (CrCl) ska beräknas vid screening med Cockcroft-Gaults formel.

Ha en prestationsstatus på 0-2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.

Exklusions kriterier:

• Aktuellt deltagande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller med användning av en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.
• Diagnos av immunbrist eller får annan systemisk immunsuppressiv behandling än steroider före den första dosen av försöksbehandling
• Behandling med ett icke-biologiskt immunsuppressivt eller immunmodulerande läkemedel (t. metotrexat, azatioprin, mykofenolat, cyklosporin, hydroxiklorokin, penicillamin) inom 4 veckor före behandling. Obs: Patienter som tidigare fått behandling med antingen rituximab eller tocilizumab kan få behandling med det alternativa medlet efter diskussion med den behandlande läkaren och/eller huvudprövaren.
• Behandling med andra immunmodulerande biologiska medel inom 4 veckor före behandlingsstart.
• Historik med anafylaxi eller immunglobulin E-medierad överkänslighet mot murina proteiner eller någon komponent i rituximab eller tocilizumab Historik med allergiska reaktioner som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som antingen rituximab eller tocilizumab.
• Historik med infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller annan immunbrist.
• Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta i den behandlande utredarens yttrande.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Historik av kronisk viral hepatit, alkoholisk eller metabolisk leversjukdom. Bärare av hepatit B och patienter med en historia av hepatit B-infektion eller positiv serologi är uteslutna förutom i situationer där den potentiella fördelen fastställs för att motivera risken för eventuell hepatit B-reaktivering, som kan vara dödlig. Patienter med positiv serologi bör kontrolleras virala DNA-nivåer och en gastrointestinal konsultation erhållas. Om de behandlas med rituximab bör sådana patienter övervakas noggrant för kliniska och laboratoriemässiga tecken på aktiv hepatit B-virusinfektion och för tecken på hepatit under hela studiedeltagandet.
• Metastaser i centrala nervsystemet (CNS), med följande undantag:

Försökspersoner som tidigare har behandlat CNS-metastaser, är asymtomatiska och inte har något behov av steroider vid behandling av CNS-sjukdom (steroider för irAEs är tillåtna) minst 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Obs: Patienter med karcinomatös meningit eller leptomeningeal spridning är uteslutna oavsett klinisk stabilitet.

• Historik av eller aktuellt positivt renat proteinderivat tuberkulin hudtest (PPD) (>5 mm induration, oavsett administrering av Bacille Calmette Guerin (BCG) vaccin), eller positivt QuantiFERON®-TB Gold In-Tube Test (QuantiFERON®), eller historiskt bröst röntgen såvida inte avslutad behandling har dokumenterats för aktiv tuberkulos (TB), latent tuberkulos (positivt test, negativ lungröntgen och inga symtom eller riskfaktorer), såvida inte en månads profylax har avslutats före inkluderingen , en obestämd QuantiFERON® såvida den inte följs av en efterföljande negativ PPD eller negativ QuantiFERON® samt en konsultation med och godkännande av lokal avdelning för infektionssjukdomar (ID)
• Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
• Transplanterade organ (förutom hornhinnor med transplantation utförd >3 månader före screening)
• Aktiv infektion, inklusive opportunistiska infektioner, som kräver systemisk behandling inom de senaste 2 veckorna.
• En deep space-infektion under de senaste 2 åren (inklusive men inte begränsat till meningit, epiglottit, endokardit, septisk artrit, fasciit, abdominal eller pleural abscess eller osteomyelit).
• Är eller har en närmaste familjemedlem (t.ex. make, förälder/vårdnadshavare, syskon eller barn) som är undersökningsplats eller sponsrar personal direkt involverad i denna rättegång, såvida inte ett eventuellt godkännande av institutionell granskningsnämnd (IRB) (av ordförande eller utsedd) medger undantag från detta kriterium för ett specifikt ämne.
• New York Heart Association Klassificering III eller IV hjärtsjukdom
• Amning är inte tillåten under behandlingen och i 6 månader efter den sista dosen rituximab eller 3 månader efter den sista dosen av tocilizumab.
• Redan existerande demyeliniserande eller anfallsrubbningar i centrala nervsystemet
• Historik av divertikulit, divertikulos som kräver antibiotikabehandling eller andra symtomatiska nedre gastrointestinala (GI) tillstånd som kan predisponera för perforationer.