Undersøgelse af Rituximab eller Tocilizumab til patienter med steroidafhængige immunrelaterede bivirkninger (irAE'er)

Inklusionskriterier:

-Patienter med histologisk bekræftede fremskredne (metastatiske eller ikke-operable) solide tumorer, der udvikler irAE'er sekundært til behandling med immuncheckpoint-hæmmere. Diagnostisk evaluering af irAE'er skal omfatte aftale mellem medicinsk onkolog og sygdomsspecifik subspecialist (f. reumatolog, hudlæge) om terapeutisk begrundelse for enten rituximab- eller tocilizumab-baseret behandling, eller hvis der findes evidensbaserede indikationer som opsummeret nedenfor: Dermatologisk (bulløs pemfigoid, pemphigus vulgaris) - Rituximab. Neurologisk (autoimmun encephalitis) - Rituximab. Hæmatologisk (immun trombocytopeni, autoimmun hæmolytisk anæmi) -Rituximab. Reumatologisk (rheumatoid arthritis, psoriasisgigt) -Rituximab/Tocilizumab.

Renal (autoimmun nefritis) - Rituximab. Pulmonal (pneumonitis) - Tocilizumab. Hjerte (autoimmun myocarditis) - Tocilizumab

-Steroidafhængig, defineret som manglende evne til at fravænne mindre end 10 mg prednison (eller tilsvarende) efter 6 ugers behandling; patienter, der udvikler intolerance over for steroider (f.

myopati eller hyperglykæmi) kan tilmeldes tidligere end 6 uger efter den behandlende læges og/eller den primære investigators skøn.

• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
• Være ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Kvinde i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge prævention eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen og gennem 12 måneder efter sidste dosis af rituximab eller 3 måneder efter sidste dosis af tocilizumab. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
• Mænd skal praktisere ægte afholdenhed eller acceptere at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder, mens de deltager i undersøgelsen, under dosisafbrydelser og i 6 måneder efter sidste dosis rituximab, 180 dage, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi
• Vaccinationer skal være afsluttet 4 uger før den første behandling med rituximab eller må ikke tages mindst 6 måneder efter den sidste dosis kemoterapi. Ikke-levende vacciner kan gives under behandling med rituximab; dog kan patienter opleve reducerede responsrater. Sikkerheden af ​​levende vacciner er ikke blevet undersøgt under kræftbehandling, og deres anvendelse anbefales ikke, medmindre andet er anbefalet af onkologen.

Forsøgspersonen skal være vaccineret med pneumokokvaccinen mindst 4 uger før påbegyndelse af behandlingen, medmindre forsøgspersonen er blevet vaccineret inden for 5 år efter påbegyndelse af undersøgelsen. Hvis vaccination fandt sted mere end 5 år før studiestart, skal forsøgspersonen revaccineres mindst 4 uger før påbegyndelse af behandlingen

-Har tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor: Absolut neutrofilantal ≥1.000/mikroliter Blodplader ≥100.000 Hæmoglobin ≥ 7,0g/dL (uden transfusion inden for de sidste 2 uger) Bemærk: Patienter med cytopenier (f.eks. immuntrombocytopeni, autoimmuni) i overensstemmelse med irAE vil være berettiget efter hovedefterforskerens skøn. Patienter med hæmatologiske værdier under de angivne vil ikke få Tocilizumab aspartataminotransferase (AST)(SGOT)/alaninaminotransferase (ALT)(SGPT) ≤2 × institutionel øvre grænse for normal kreatininclearance på ≥ 30 ml/min. Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes ved screening ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen.

Har en præstationsstatus på 0-2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.

Ekskluderingskriterier:

• Aktuel deltagelse i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller ved brug af et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Diagnosticering af immundefekt eller modtager systemisk immunsuppressiv behandling bortset fra steroider før den første dosis af forsøgsbehandling
• Behandling med et ikke-biologisk immunsuppressivt eller immunmodulerende lægemiddel (f. methotrexat, azathioprin, mycophenolat, cyclosporin, hydroxychloroquin, penicillamin) inden for 4 uger før behandling. Bemærk: Patienter, der tidligere har modtaget behandling med enten rituximab eller tocilizumab, kan modtage behandling med det alternative middel efter drøftelse med den behandlende læge og/eller den primære investigator.
• Behandling med andre immunmodulerende biologiske midler inden for 4 uger før behandlingsstart.
• Anamnese med anafylaksi eller immunglobulin E-medieret overfølsomhed over for murine proteiner eller enhver komponent af rituximab eller tocilizumab Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning til enten rituximab eller tocilizumab.
• Anamnese med human immundefekt virus (HIV) infektion eller anden immundefekt.
• Historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Anamnese med kronisk viral hepatitis, alkoholisk eller metabolisk leversygdom. Bærere af hepatitis B og patienter med en historie med hepatitis B-infektion eller positiv serologi er udelukket, undtagen i situationer, hvor den potentielle fordel bestemmes for at retfærdiggøre risikoen for mulig hepatitis B-reaktivering, som kan være dødelig. Patienter med positiv serologi bør have kontrolleret virale DNA-niveauer og indhentet en gastrointestinal konsultation. Hvis de behandles med rituximab, skal sådanne patienter monitoreres nøje for kliniske og laboratoriemæssige tegn på aktiv hepatitis B-virusinfektion og for tegn på hepatitis under hele deres deltagelse i undersøgelsen.
• Metastaser i centralnervesystemet (CNS), med følgende undtagelse:

Forsøgspersoner, som tidligere har behandlet CNS-metastaser, er asymptomatiske og ikke har behov for steroider i behandlingen af ​​CNS-sygdomme (steroider til irAE'er er tilladt) mindst 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Personer med karcinomatøs meningitis eller leptomeningeal spredning er udelukket uanset klinisk stabilitet.

• Anamnese med eller aktuel positiv oprenset proteinderivat tuberkulin-hudtest (PPD) (>5 mm induration, uanset administration af Bacille Calmette Guerin (BCG) vaccine), eller positiv QuantiFERON®-TB Gold In-Tube Test (QuantiFERON®), eller historisk bryst røntgen, medmindre afsluttet behandling er blevet dokumenteret for aktiv tuberkulose (TB), latent TB (en positiv test, en negativ røntgen af ​​thorax og ingen symptomer eller risikofaktorer), medmindre en måneds profylakse er afsluttet før inklusion , en ubestemt QuantiFERON®, medmindre den efterfølges af en efterfølgende negativ PPD eller negativ QuantiFERON® samt en konsultation med og clearing af lokal afdeling for infektionssygdomme (ID)
• Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
• Transplanterede organer (undtagen hornhinder med transplantation udført >3 måneder før screening)
• Aktiv infektion, herunder opportunistiske infektioner, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 2 uger.
• En deep space-infektion inden for de seneste 2 år (herunder, men ikke begrænset til meningitis, epiglottitis, endocarditis, septisk arthritis, fasciitis, abdominal eller pleuraabscess eller osteomyelitis).
• Er eller har et nærmeste familiemedlem (f.eks. ægtefælle, forælder/værge, søskende eller barn), som er undersøgelsessted eller sponsorpersonale direkte involveret i dette forsøg, medmindre en potentiel godkendelse af institutionelle vurderingsråd (IRB) (af formand eller udpeget) er givet at tillade undtagelse fra dette kriterium for et specifikt emne.
• New York Heart Association Klassifikation III eller IV hjertesygdom
• Amning er ikke tilladt under behandlingen og i 6 måneder efter den sidste dosis rituximab eller 3 måneder efter den sidste dosis af tocilizumab.
• Eksisterende demyeliniserende eller anfaldsforstyrrelser i centralnervesystemet
• Anamnese med divertikulitis, divertikulose, der kræver antibiotikabehandling eller andre symptomatiske nedre gastrointestinale (GI) tilstande, der kan disponere for perforeringer.