Estudio de rituximab o tocilizumab para pacientes con eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario dependientes de esteroides (irAE)

Criterios de inclusión:

-Pacientes con tumores sólidos avanzados (metastásicos o irresecables) confirmados histológicamente que desarrollan irAE secundarios al tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario. La evaluación diagnóstica de irAE debe incluir un acuerdo entre el médico oncólogo y el subespecialista específico de la enfermedad (p. reumatólogo, dermatólogo) sobre la justificación terapéutica de la terapia basada en rituximab o tocilizumab o si existen indicaciones basadas en la evidencia, como se resume a continuación: Dermatológicas (penfigoide ampolloso, pénfigo vulgar) - Rituximab. Neurológico (encefalitis autoinmune) - Rituximab. Hematológicos (trombocitopenia inmune, anemia hemolítica autoinmune) -Rituximab. Reumatológicos (artritis reumatoide, artritis psoriásica) -Rituximab/Tocilizumab.

Renal (nefritis autoinmune) - Rituximab. Pulmonar (neumonitis) - Tocilizumab. Cardiaco (miocarditis autoinmune) - Tocilizumab

- Dependiente de esteroides, definida como incapacidad para retirar menos de 10 mg de prednisona (o equivalente) después de 6 semanas de terapia; pacientes que desarrollan intolerancia a los esteroides (p.

miopatía o hiperglucemia) pueden inscribirse antes de las 6 semanas a discreción del médico tratante y/o del investigador principal.

• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• La mujer en edad fértil debe tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos o abstenerse de la actividad heterosexual durante el transcurso del estudio y hasta 12 meses después de la última dosis de rituximab o 3 meses después de la última dosis de tocilizumab. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
• Los hombres deben practicar una verdadera abstinencia o aceptar usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participan en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante 6 meses después de la última dosis de rituximab, 180 días incluso si se ha sometido a una vasectomia exitosa
• Las vacunas deben completarse 4 semanas antes del primer tratamiento con rituximab o no deben tomarse al menos 6 meses después de la última dosis de quimioterapia. Se pueden administrar vacunas no vivas durante el tratamiento con rituximab; sin embargo, los pacientes pueden experimentar tasas de respuesta reducidas. No se ha estudiado la seguridad de las vacunas vivas durante el tratamiento del cáncer y no se recomienda su uso a menos que el oncólogo indique lo contrario.

El sujeto debe estar vacunado con la vacuna neumocócica al menos 4 semanas antes del inicio de la terapia, a menos que el sujeto haya sido vacunado dentro de los 5 años anteriores al ingreso al estudio. Si la vacunación ocurrió más de 5 años antes del ingreso al estudio, el sujeto debe ser revacunado al menos 4 semanas antes del inicio de la terapia.

-Tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación: Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/microlitros Plaquetas ≥100 000 Hemoglobina ≥7,0 g/dl (sin transfusión en las últimas 2 semanas) Nota: Pacientes con citopenias (p. ej., trombocitopenia inmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria) consistente con irAE será elegible a discreción del investigador principal. Los pacientes con valores hematológicos por debajo de los indicados no recibirán tocilizumab aspartato aminotransferasa (AST)(SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT)(SGPT) ≤2 × límite superior institucional de aclaramiento de creatinina normal de ≥ 30 ml/min. El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse en la selección mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.

Tener un estado funcional de 0-2 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG).

Criterio de exclusión:

• Participación actual o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usando un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia inmunosupresora sistémica distinta de los esteroides antes de la primera dosis del tratamiento de prueba
• Tratamiento con un fármaco inmunosupresor o inmunomodulador no biológico (p. metotrexato, azatioprina, micofenolato, ciclosporina, hidroxicloroquina, penicilamina) dentro de las 4 semanas previas al tratamiento. Nota: Los pacientes que recibieron tratamiento previamente con rituximab o tocilizumab pueden recibir tratamiento con el agente alternativo después de discutirlo con el médico tratante y/o el investigador principal.
• Tratamiento con otros agentes biológicos inmunomoduladores dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento.
• Antecedentes de anafilaxia o hipersensibilidad mediada por inmunoglobulina E a las proteínas murinas o a cualquier componente de rituximab o tocilizumab. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a rituximab o tocilizumab.
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otra inmunodeficiencia.
• Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Antecedentes de hepatitis viral crónica, hepatopatía alcohólica o metabólica. Se excluyen los portadores de hepatitis B y los pacientes con antecedentes de infección por hepatitis B o serología positiva, excepto en situaciones en las que se determine el beneficio potencial para justificar el riesgo de una posible reactivación de la hepatitis B, que puede ser fatal. A los pacientes con serología positiva se les deben controlar los niveles de ADN viral y obtener una consulta gastrointestinal. Si se trata con rituximab, estos pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos clínicos y de laboratorio de infección activa por el virus de la hepatitis B y signos de hepatitis durante su participación en el estudio.
• Metástasis del sistema nervioso central (SNC), con la siguiente excepción:

Sujetos que hayan recibido tratamiento previo con metástasis del SNC, estén asintomáticos y no necesiten esteroides para el tratamiento de la enfermedad del SNC (se permiten esteroides para irAE) al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Se excluyen los sujetos con meningitis carcinomatosa o diseminación leptomeníngea independientemente de la estabilidad clínica.

• Antecedentes o resultado positivo actual de la prueba cutánea de la tuberculina derivada de la proteína purificada (PPD) (induración >5 mm, independientemente de la administración de la vacuna Bacille Calmette Guerin (BCG)), o prueba positiva en tubo QuantiFERON®-TB Gold (QuantiFERON®), o antecedentes radiografía a menos que se haya documentado la finalización del tratamiento para tuberculosis (TB) activa, TB latente (una prueba positiva, una radiografía de tórax negativa y sin síntomas o factores de riesgo), a menos que se haya completado un mes de profilaxis antes de la inclusión , un QuantiFERON® indeterminado a menos que le siga un PPD negativo o un QuantiFERON® negativo posterior, así como una consulta y autorización del departamento local de enfermedades infecciosas (ID)
• Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Órganos trasplantados (excepto córneas con trasplante realizado >3 meses antes de la selección)
• Infección activa, incluidas las infecciones oportunistas, que requiere tratamiento sistémico en las últimas 2 semanas.
• Una infección del espacio profundo en los últimos 2 años (que incluye, entre otros, meningitis, epiglotitis, endocarditis, artritis séptica, fascitis, absceso abdominal o pleural u osteomielitis).
• Es o tiene un miembro de la familia inmediata (p. ej., cónyuge, padre/tutor legal, hermano o hijo) que es personal del sitio de investigación o del patrocinador directamente involucrado en este ensayo, a menos que la aprobación de la Junta de Revisión Institucional (IRB) prospectiva (por el presidente o la persona designada) sea dado que permite la excepción a este criterio para un tema específico.
• Clasificación III o IV de la New York Heart Association para enfermedades cardíacas
• No se permite la lactancia durante el tratamiento y hasta 6 meses después de la última dosis de rituximab o 3 meses después de la última dosis de tocilizumab.
• Trastornos convulsivos o desmielinizantes del sistema nervioso central preexistentes
• Historial de diverticulitis, diverticulosis que requiere tratamiento con antibióticos u otras condiciones gastrointestinales inferiores (GI) sintomáticas que podrían predisponer a las perforaciones.