Studie rituximabu nebo tocilizumabu u pacientů s nežádoucími účinky souvisejícími s imunitou závislými na steroidech (irAE)

Kritéria pro zařazení:

-Pacienti s histologicky potvrzenými pokročilými (metastatickými nebo neresekovatelnými) solidními nádory, u kterých se vyvinou irAE sekundárně po léčbě inhibitory imunitního kontrolního bodu. Diagnostické hodnocení irAE musí zahrnovat dohodu mezi lékařským onkologem a specialistou na konkrétní onemocnění (např. revmatolog, dermatolog) na terapeutickém zdůvodnění léčby buď rituximabem nebo tocilizumabem, nebo pokud existují indikace založené na důkazech, jak je shrnuto níže: Dermatologické (bulózní pemfigoid, pemphigus vulgaris) - Rituximab. Neurologická (autoimunitní encefalitida) - Rituximab. Hematologické (imunitní trombocytopenie, autoimunitní hemolytická anémie) -Rituximab. Revmatologické (revmatoidní artritida, psoriatická artritida) -Rituximab/Tocilizumab.

Renální (autoimunitní nefritida) - Rituximab. Plicní (pneumonitida) - Tocilizumab. Srdeční (autoimunitní myokarditida) - Tocilizumab

-Závislost na steroidech, definovaná jako neschopnost vysadit méně než 10 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) po 6 týdnech léčby; pacienti, u kterých se rozvine intolerance steroidů (např.

myopatie nebo hyperglykémie) mohou být podle uvážení ošetřujícího lékaře a/nebo hlavního zkoušejícího zařazeni dříve než za 6 týdnů.

• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
• Být ve věku ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• Žena ve fertilním věku musí mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Ženy ve fertilním věku by měly být ochotny používat antikoncepci nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie a 12 měsíců po poslední dávce rituximabu nebo 3 měsíce po poslední dávce tocilizumabu. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži musí dodržovat skutečnou abstinenci nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu 6 měsíců po poslední dávce rituximabu, 180 dní, i když podstoupil úspěšná vasektomie
• Očkování musí být dokončeno 4 týdny před první léčbou rituximabem nebo nesmí být provedeno alespoň 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie. Během léčby rituximabem mohou být podávány neživé vakcíny; pacienti však mohou zaznamenat sníženou míru odpovědi. Bezpečnost živých vakcín nebyla během léčby rakoviny studována a jejich použití se nedoporučuje, pokud onkolog nedoporučí jinak.

Subjekt musí být očkován pneumokokovou vakcínou alespoň 4 týdny před zahájením terapie, pokud nebyl subjekt očkován do 5 let od vstupu do studie. Pokud k vakcinaci došlo více než 5 let před vstupem do studie, musí být subjekt přeočkován alespoň 4 týdny před zahájením léčby

- Mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže: Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mikrolitr Trombocyty ≥ 100 000 Hemoglobin ≥ 7,0 g/dl (bez transfuze v posledních 2 týdnech) Poznámka: Pacienti s cytopeniemi (např. imunitní trombocytopenie, klinická a autoimunitní v souladu s irAE budou způsobilé podle uvážení hlavního zkoušejícího. Pacienti s hematologickými hodnotami nižšími, než jsou uvedené, nebudou dostávat tocilizumab aspartátaminotransferázu (AST)(SGOT)/alaninaminotransferázu (ALT)(SGPT) ≤2 × ústavní horní hranice normální clearance kreatininu ≥ 30 ml/min. Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat při screeningu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce.

Mít výkonnostní stav 0–2 na stupnici výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Kritéria vyloučení:

• Současná účast nebo účast ve studii zkoumané látky nebo používání zkušebního zařízení během 4 týdnů od první dávky léčby.
• Diagnóza imunodeficience nebo užívání systémové imunosupresivní léčby jinou než steroidy před první dávkou zkušební léčby
• Léčba nebiologickým imunosupresivním nebo imunomodulačním lékem (např. methotrexát, azathioprin, mykofenolát, cyklosporin, hydroxychlorochin, penicilamin) během 4 týdnů před léčbou. Poznámka: Pacienti, kteří byli dříve léčeni buď rituximabem, nebo tocilizumabem, mohou být léčeni alternativní látkou po projednání s ošetřujícím lékařem a/nebo hlavním zkoušejícím.
• Léčba jinými imunomodulačními biologickými látkami během 4 týdnů před zahájením léčby.
• Anamnéza anafylaxe nebo hypersenzitivity zprostředkované imunoglobulinem E na myší proteiny nebo jakoukoli složku rituximabu nebo tocilizumabu Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako rituximab nebo tocilizumab.
• Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo jiné imunodeficience.
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se názor ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Chronická virová hepatitida, alkoholické nebo metabolické onemocnění jater v anamnéze. Nositelé hepatitidy B a pacienti s anamnézou infekce hepatitidy B nebo pozitivní sérologií jsou vyloučeni s výjimkou situací, kdy je potenciální přínos stanoven tak, aby ospravedlnil riziko možné reaktivace hepatitidy B, která může být fatální. Pacienti s pozitivní sérologií by měli mít zkontrolovány hladiny virové DNA a získat gastrointestinální konzultaci. Pokud jsou tito pacienti léčeni rituximabem, měli by být během účasti ve studii pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce virem hepatitidy B a na známky hepatitidy.
• Metastázy centrálního nervového systému (CNS), s následující výjimkou:

Subjekty, které již dříve léčily metastázy do CNS, jsou asymptomatické a nemají žádnou potřebu steroidů při léčbě onemocnění CNS (steroidy pro irAE jsou povoleny) alespoň 14 dní před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Jedinci s karcinomatózní meningitidou nebo leptomeningeálním šířením jsou vyloučeni bez ohledu na klinickou stabilitu.

• Anamnéza nebo současný pozitivní purifikovaný tuberkulinový derivát tuberkulínového kožního testu (PPD) (>5mm zatvrdnutí, bez ohledu na podání vakcíny Bacille Calmette Guerin (BCG)) nebo pozitivní QuantiFERON®-TB Gold In-Tube Test (QuantiFERON®) nebo historický hrudník rentgen, pokud nebylo zdokumentováno dokončení léčby aktivní tuberkulózy (TBC), latentní TBC (pozitivní test, negativní rentgen hrudníku a žádné příznaky nebo rizikové faktory), pokud před zařazením nebyl dokončen jeden měsíc profylaxe , neurčitý QuantiFERON®, pokud nebude následovat následný negativní PPD nebo negativní QuantiFERON®, stejně jako konzultace s místním oddělením pro infekční onemocnění (ID) a jeho propuštění
• Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musel se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Transplantované orgány (kromě rohovek s transplantací provedenou > 3 měsíce před screeningem)
• Aktivní infekce, včetně oportunních infekcí, vyžadující systémovou léčbu během posledních 2 týdnů.
• Infekce hlubokého vesmíru během posledních 2 let (včetně, ale bez omezení na ně, meningitidy, epiglotitidy, endokarditidy, septické artritidy, fasciitidy, abdominálního nebo pleurálního abscesu nebo osteomyelitidy).
• Je nebo má nejbližšího rodinného příslušníka (např. manžela/manželku, rodiče/zákonného zástupce, sourozence nebo dítě), který je pracovníkem výzkumného pracoviště nebo sponzorem přímo zapojeným do této studie, pokud není udělen budoucí souhlas Institutional Review Board (IRB) (předsedou nebo pověřenou osobou) daná výjimka z tohoto kritéria pro konkrétní předmět.
• Srdeční onemocnění klasifikace III nebo IV podle New York Heart Association
• Během léčby a 6 měsíců po poslední dávce rituximabu nebo 3 měsíce po poslední dávce tocilizumabu není kojení povoleno.
• Preexistující demyelinizační nebo záchvatové poruchy centrálního nervového systému
• Divertikulitida v anamnéze, divertikulóza vyžadující léčbu antibiotiky nebo jiné symptomatické stavy dolního gastrointestinálního traktu (GI), které mohou predisponovat k perforacím.