Studie van rituximab of tocilizumab voor patiënten met steroïde-afhankelijke immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's)

Inclusiecriteria:

-Patiënten met histologisch bevestigde gevorderde (gemetastaseerde of inoperabele) solide tumoren die irAE's ontwikkelen secundair aan behandeling met immuuncontrolepuntremmers. Diagnostische evaluatie van irAE's moet overeenstemming omvatten tussen medisch oncoloog en ziektespecifieke subspecialist (bijv. reumatoloog, dermatoloog) op basis van de therapeutische beweegredenen voor ofwel rituximab ofwel tocilizumab-gebaseerde therapie of als er evidence-based indicaties bestaan ​​zoals hieronder samengevat: Dermatologisch (bulleus pemfigoïd, pemphigus vulgaris) - Rituximab. Neurologisch (auto-immuun encefalitis) - Rituximab. Hematologische (immune trombocytopenie, auto-immuun hemolytische anemie) -Rituximab. Reumatologische (reumatoïde artritis, artritis psoriatica) -Rituximab/Tocilizumab.

Nier (auto-immuun nefritis) - Rituximab. Pulmonaal (pneumonitis) - Tocilizumab. Cardiaal (auto-immuun myocarditis) - Tocilizumab

-Steroïde-afhankelijk, gedefinieerd als het onvermogen om minder dan 10 mg prednison (of equivalent) te ontwennen na 6 weken therapie; patiënten die intolerantie voor steroïden ontwikkelen (bijv.

myopathie of hyperglycemie) kan eerder dan 6 weken worden ingeschreven naar goeddunken van de behandelend arts en/of de hoofdonderzoeker.

• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces.
• ≥ 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om anticonceptie te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek en tot 12 maanden na de laatste dosis rituximab of 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
• Mannen moeten echte onthouding betrachten of ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende 6 maanden na de laatste dosis rituximab, 180 dagen zelfs als hij een een succesvolle vasectomie
• Vaccinaties moeten 4 weken voorafgaand aan de eerste behandeling met rituximab voltooid zijn of mogen niet minstens 6 maanden na de laatste dosis chemotherapie worden ingenomen. Tijdens de behandeling met rituximab kunnen niet-levende vaccins worden gegeven; patiënten kunnen echter verminderde responspercentages ervaren. De veiligheid van levende vaccins is niet onderzocht tijdens de behandeling van kanker en het gebruik ervan wordt niet aanbevolen, tenzij anders geadviseerd door de oncoloog.

De proefpersoon moet ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de therapie met het pneumokokkenvaccin zijn gevaccineerd, tenzij de proefpersoon binnen 5 jaar na aanvang van de studie is gevaccineerd. Als de vaccinatie langer dan 5 jaar vóór aanvang van de studie heeft plaatsgevonden, moet de proefpersoon ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de therapie opnieuw worden gevaccineerd.

- Voldoende orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd: Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000/microliter Bloedplaatjes ≥ 100.000 Hemoglobine ≥ 7,0 g/dl (zonder transfusie in de afgelopen 2 weken) Opmerking: Patiënten met cytopenieën (bijv. immuuntrombocytopenie, auto-immune hemolytische anemie) klinisch in overeenstemming met irAE komen in aanmerking naar goeddunken van de hoofdonderzoeker. Patiënten met hematologische waarden die lager zijn dan de vermelde, krijgen geen Tocilizumab aspartaataminotransferase (AST)(SGOT)/alanineaminotransferase (ALT)(SGPT) ≤2 × institutionele bovengrens van normale creatinineklaring van ≥ 30 ml/min. De creatinineklaring (CrCl) moet bij de screening worden berekend met behulp van de formule van Cockcroft-Gault.

Een prestatiestatus hebben van 0-2 op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Uitsluitingscriteria:

• Huidige deelname aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of met gebruik van een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Diagnose van immunodeficiëntie of krijgt een andere systemische immunosuppressieve therapie dan steroïden voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
• Behandeling met een niet-biologisch immunosuppressief of immuunmodulerend geneesmiddel (bijv. methotrexaat, azathioprine, mycofenolaat, ciclosporine, hydroxychloroquine, penicillamine) binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling. Opmerking: Patiënten die eerder met rituximab of tocilizumab zijn behandeld, kunnen na overleg met de behandelend arts en/of de hoofdonderzoeker een behandeling met het alternatieve middel krijgen.
• Behandeling met andere immuunmodulerende biologische agentia binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Voorgeschiedenis van anafylaxie of immunoglobuline E-gemedieerde overgevoeligheid voor muriene eiwitten of een bestanddeel van rituximab of tocilizumab Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als rituximab of tocilizumab.
• Geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of andere immunodeficiëntie.
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Geschiedenis van chronische virale hepatitis, alcoholische of metabole leverziekte. Dragers van hepatitis B en patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B-infectie of positieve serologie worden uitgesloten, behalve in situaties waarin het potentiële voordeel wordt bepaald om het risico van mogelijke hepatitis B-reactivering, die fataal kan zijn, te rechtvaardigen. Patiënten met positieve serologie moeten de virale DNA-niveaus laten controleren en een gastro-intestinaal consult verkrijgen. Indien ze worden behandeld met rituximab, moeten dergelijke patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op klinische en laboratoriumsymptomen van actieve hepatitis B-virusinfectie en op tekenen van hepatitis tijdens hun deelname aan het onderzoek.
• Metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), met de volgende uitzondering:

Proefpersonen die eerder CZS-metastasen hebben behandeld, asymptomatisch zijn en geen behoefte hebben aan steroïden bij de behandeling van CZS-ziekte (steroïden voor irAE's zijn toegestaan) ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Proefpersonen met carcinomateuze meningitis of leptomeningeale verspreiding worden uitgesloten, ongeacht de klinische stabiliteit.

• Geschiedenis van of huidige positieve gezuiverde eiwitderivaat tuberculinehuidtest (PPD) (> 5 mm verharding, ongeacht toediening van Bacille Calmette Guerin (BCG) vaccin), of positieve QuantiFERON®-TB Gold In-Tube Test (QuantiFERON®), of historische borstkas röntgenfoto tenzij voltooiing van de behandeling is gedocumenteerd voor actieve tuberculose (tbc), latente tbc (een positieve test, een negatieve thoraxfoto en geen symptomen of risicofactoren), tenzij één maand profylaxe is voltooid voorafgaand aan opname , een onbepaalde QuantiFERON® tenzij gevolgd door een daaropvolgende negatieve PPD of negatieve QuantiFERON® evenals een consultatie met en goedkeuring door de lokale afdeling infectieziekten (ID)
• Als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
• Getransplanteerde organen (behalve hoornvliezen met transplantatie uitgevoerd >3 maanden voorafgaand aan screening)
• Actieve infectie, inclusief opportunistische infecties, waarvoor in de afgelopen 2 weken systemische therapie nodig was.
• Een deep space-infectie in de afgelopen 2 jaar (inclusief, maar niet beperkt tot, meningitis, epiglottitis, endocarditis, septische artritis, fasciitis, abdominaal of pleuraal abces of osteomyelitis).
• Is of heeft een direct familielid (bijv. echtgeno(o)t(e), ouder/wettelijke voogd, broer of zus of kind) die onderzoekslocatie is of sponsorpersoneel dat direct betrokken is bij dit onderzoek, tenzij toekomstige goedkeuring van de Institutional Review Board (IRB) (door voorzitter of aangewezen persoon) is gegeven die een uitzondering op dit criterium toestaan ​​voor een specifiek onderwerp.
• New York Heart Association Classificatie III of IV hartziekte
• Borstvoeding is niet toegestaan ​​tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis rituximab of 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab.
• Reeds bestaande demyeliniserende of convulsieve stoornissen van het centrale zenuwstelsel
• Voorgeschiedenis van diverticulitis, diverticulose die behandeling met antibiotica vereist, of andere symptomatische lagere gastro-intestinale (GI) aandoeningen die vatbaar kunnen zijn voor perforaties.