Studie zu Rituximab oder Tocilizumab bei Patienten mit steroidabhängigen immunvermittelten unerwünschten Ereignissen (irAEs)

Einschlusskriterien:

- Patienten mit histologisch bestätigten fortgeschrittenen (metastasierenden oder inoperablen) soliden Tumoren, die irAEs als Folge einer Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren entwickeln. Die diagnostische Bewertung von irAEs muss eine Vereinbarung zwischen medizinischem Onkologen und krankheitsspezifischem Subspezialisten (z. Rheumatologe, Dermatologe) zur therapeutischen Begründung für entweder eine Therapie auf Rituximab- oder Tocilizumab-Basis oder wenn evidenzbasierte Indikationen vorliegen, wie unten zusammengefasst: Dermatologisch (bullöses Pemphigoid, Pemphigus vulgaris) – Rituximab. Neurologische (autoimmune Enzephalitis) - Rituximab. Hämatologische (immune Thrombozytopenie, autoimmune hämolytische Anämie) -Rituximab. Rheumatologie (rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis) – Rituximab/Tocilizumab.

Renal (autoimmune Nephritis) – Rituximab. Lungenentzündung (Pneumonitis) – Tocilizumab. Herz (autoimmune Myokarditis) – Tocilizumab

-Steroidabhängigkeit, definiert als Unfähigkeit, weniger als 10 mg Prednison (oder Äquivalent) nach 6-wöchiger Therapie abzusetzen; Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber Steroiden entwickeln (z.

Myopathie oder Hyperglykämie) können nach Ermessen des behandelnden Arztes und/oder des leitenden Prüfarztes früher als 6 Wochen aufgenommen werden.

• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, für den Verlauf der Studie und bis zu 12 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis oder 3 Monate nach der letzten Tocilizumab-Dosis zu verhüten oder auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Männer müssen echte Abstinenz praktizieren oder der Verwendung eines Kondoms während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter während der Teilnahme an der Studie, während der Einnahmeunterbrechungen und für 6 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis, 180 Tage lang, selbst wenn er sich unterzogen hat, zustimmen eine erfolgreiche Vasektomie
• Impfungen müssen 4 Wochen vor der ersten Behandlung mit Rituximab abgeschlossen sein oder dürfen frühestens 6 Monate nach der letzten Chemotherapiedosis nicht mehr durchgeführt werden. Während der Behandlung mit Rituximab können Totimpfstoffe verabreicht werden; Bei Patienten können jedoch reduzierte Ansprechraten auftreten. Die Sicherheit von Lebendimpfstoffen wurde während der Krebsbehandlung nicht untersucht, und ihre Anwendung wird nicht empfohlen, sofern der Onkologe nichts anderes empfiehlt.

Der Proband muss mindestens 4 Wochen vor Beginn der Therapie mit dem Pneumokokken-Impfstoff geimpft werden, es sei denn, der Proband wurde innerhalb von 5 Jahren vor Studienbeginn geimpft. Wenn die Impfung mehr als 5 Jahre vor Studienbeginn erfolgte, muss der Proband mindestens 4 Wochen vor Beginn der Therapie erneut geimpft werden

-Ausreichende Organ- und Markfunktion wie unten definiert: Absolute Neutrophilenzahl ≥1.000/Mikroliter Thrombozyten ≥100.000 Hämoglobin ≥ 7,0 g/dl (ohne Transfusion in den letzten 2 Wochen) Hinweis: Patienten mit Zytopenien (z. B. Immunthrombozytopenie, autoimmunhämolytische Anämie) klinisch im Einklang mit irAE sind nach Ermessen des Hauptforschers förderfähig. Patienten mit hämatologischen Werten unterhalb der angegebenen erhalten keine Tocilizumab-Aspartat-Aminotransferase (AST)(SGOT)/ Alanin-Aminotransferase (ALT)(SGPT) ≤2 × institutionelle Obergrenze der normalen Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min. Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte beim Screening unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden.

Einen Leistungsstatus von 0-2 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben.

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle Teilnahme an oder Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.
• Diagnose einer Immunschwäche oder erhält vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine andere systemische immunsuppressive Therapie als Steroide
• Behandlung mit einem nicht-biologischen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Medikament (z. Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolat, Cyclosporin, Hydroxychloroquin, Penicillamin) innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung. Hinweis: Patienten, die zuvor entweder mit Rituximab oder Tocilizumab behandelt wurden, können nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt und/oder dem leitenden Prüfarzt mit dem alternativen Wirkstoff behandelt werden.
• Behandlung mit anderen immunmodulierenden biologischen Wirkstoffen innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn.
• Vorgeschichte von Anaphylaxie oder Immunglobulin E-vermittelter Überempfindlichkeit gegen murine Proteine ​​oder einen Bestandteil von Rituximab oder Tocilizumab Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Rituximab oder Tocilizumab zurückzuführen sind.
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer anderen Immunschwäche.
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Chronische Virushepatitis, alkoholische oder metabolische Lebererkrankung in der Vorgeschichte. Träger von Hepatitis B und Patienten mit einer Hepatitis-B-Infektion in der Vorgeschichte oder positiver Serologie sind ausgeschlossen, außer in Situationen, in denen der potenzielle Nutzen bestimmt wird, um das Risiko einer möglichen Hepatitis-B-Reaktivierung zu rechtfertigen, die tödlich sein kann. Bei Patienten mit positiver Serologie sollte der Virus-DNA-Spiegel überprüft und eine Magen-Darm-Beratung eingeholt werden. Wenn sie mit Rituximab behandelt werden, sollten solche Patienten während ihrer gesamten Studienteilnahme engmaschig auf klinische und laborchemische Anzeichen einer aktiven Hepatitis-B-Virusinfektion und auf Anzeichen einer Hepatitis überwacht werden.
• Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), mit der folgenden Ausnahme:

Patienten mit zuvor behandelten ZNS-Metastasen, die asymptomatisch sind und mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Notwendigkeit für Steroide bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen haben (Steroide für irAEs sind erlaubt). Hinweis: Patienten mit karzinomatöser Meningitis oder leptomeningealer Ausbreitung sind unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen.

• Vorgeschichte oder aktueller positiver Hauttest auf gereinigtes Proteinderivat-Tuberkulin (PPD) (> 5 mm Verhärtung, unabhängig von der Verabreichung des Bacille Calmette Guerin (BCG)-Impfstoffs) oder positiver QuantiFERON®-TB-Gold-In-Tube-Test (QuantiFERON®) oder historischer Brustkorb Röntgen, es sei denn, der Abschluss der Behandlung wurde für aktive Tuberkulose (TB), latente TB (ein positiver Test, ein negatives Röntgenbild des Brustkorbs und keine Symptome oder Risikofaktoren) dokumentiert, es sei denn, ein Monat der Prophylaxe wurde vor der Aufnahme abgeschlossen , ein unbestimmtes QuantiFERON®, es sei denn, es folgt eine nachfolgende negative PPD oder negatives QuantiFERON® sowie eine Beratung und Freigabe durch die örtliche Abteilung für Infektionskrankheiten (ID).
• Wenn der Patient einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Transplantierte Organe (außer Hornhaut mit Transplantation > 3 Monate vor dem Screening)
• Aktive Infektion, einschließlich opportunistischer Infektionen, die innerhalb der letzten 2 Wochen eine systemische Therapie erforderte.
• Eine Weltrauminfektion innerhalb der letzten 2 Jahre (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Meningitis, Epiglottitis, Endokarditis, septische Arthritis, Fasziitis, Bauch- oder Pleuraabszess oder Osteomyelitis).
• Ist oder hat ein unmittelbares Familienmitglied (z. B. Ehepartner, Elternteil/Erziehungsberechtigter, Geschwister oder Kind), das direkt an dieser Studie beteiligtes Personal des Prüfzentrums oder des Sponsors ist, es sei denn, es liegt eine prospektive Genehmigung des Institutional Review Board (IRB) (durch den Vorsitzenden oder Beauftragten) vor eine Ausnahme von diesem Kriterium für ein bestimmtes Fach erlaubt.
• New York Heart Association Klassifikation III oder IV Herzkrankheit
• Stillen ist während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis oder 3 Monate nach der letzten Tocilizumab-Dosis nicht erlaubt.
• Vorbestehende Demyelinisierungs- oder Krampfleiden des Zentralnervensystems
• Vorgeschichte von Divertikulitis, Divertikulose, die eine antibiotische Behandlung erfordert, oder andere symptomatische Erkrankungen des unteren Gastrointestinaltrakts (GI), die für Perforationen prädisponieren könnten.