Badanie rytuksymabu lub tocilizumabu u pacjentów ze steroidozależnymi zdarzeniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego (irAE)

Kryteria przyjęcia:

-Pacjenci z histologicznie potwierdzonym zaawansowanym (przerzutowym lub nieoperacyjnym) guzem litym, u którego wystąpiły irAE wtórne do leczenia inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego. Ocena diagnostyczna irAE musi obejmować porozumienie między lekarzem onkologiem a specjalistą specjalizującym się w danej chorobie (np. reumatolog, dermatolog) na podstawie przesłanek terapeutycznych dla terapii opartej na rytuksymabie lub tocilizumabie lub jeśli istnieją wskazania oparte na dowodach, podsumowane poniżej: Dermatologiczne (pęcherzyca pęcherzowa, pęcherzyca zwykła) - Rytuksymab. Neurologia (autoimmunologiczne zapalenie mózgu) - Rytuksymab. Hematologiczne (małopłytkowość immunologiczna, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna) -Rituksymab. Reumatologiczne (reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów) - Rytuksymab/Tocilizumab.

Nerki (autoimmunologiczne zapalenie nerek) - Rytuksymab. Płuc (zapalenie płuc) - Tocilizumab. Serce (autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego) - Tocilizumab

-Sterydozależna, zdefiniowana jako niezdolność do odstawienia mniej niż 10 mg prednizonu (lub odpowiednika) po 6 tygodniach terapii; pacjenci, u których rozwinęła się nietolerancja steroidów (np.

miopatia lub hiperglikemia) mogą zostać włączeni wcześniej niż 6 tygodni według uznania lekarza prowadzącego i/lub głównego badacza.

• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
• Mieć ukończone ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania antykoncepcji lub powstrzymywania się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania i przez 12 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu lub 3 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
• Mężczyźni muszą praktykować prawdziwą abstynencję lub zgodzić się na użycie prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z ciężarną kobietą lub kobietą w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu, podczas przerw w podawaniu i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu, 180 dni, nawet jeśli przeszedł udanej wazektomii
• Szczepienia należy zakończyć 4 tygodnie przed pierwszym podaniem rytuksymabu lub nie wolno ich wykonywać co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii. Podczas leczenia rytuksymabem można podawać szczepionki nieżywe; jednakże u pacjentów mogą wystąpić zmniejszone wskaźniki odpowiedzi. Nie badano bezpieczeństwa żywych szczepionek podczas leczenia raka i nie zaleca się ich stosowania, chyba że onkolog zaleci inaczej.

Uczestnik musi zostać zaszczepiony szczepionką przeciw pneumokokom co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, chyba że uczestnik został zaszczepiony w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania. Jeśli szczepienie miało miejsce wcześniej niż 5 lat przed włączeniem do badania, uczestnik musi zostać ponownie zaszczepiony co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia

-Funkcjonować narządy i szpik kostny zgodnie z poniższą definicją: Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/mikrolitry Płytki krwi ≥100 000 Hemoglobina ≥7,0 g/dl (bez transfuzji w ciągu ostatnich 2 tygodni) Uwaga: Pacjenci z cytopenią (np. zgodne z irAE będą kwalifikować się według uznania głównego badacza. Pacjenci z wartościami hematologicznymi poniżej podanych nie otrzymają tocilizumabu z aminotransferazą asparaginianową (AST) (SGOT)/aminotransferazą alaninową (ALT) (SGPT) ≤2 × górna granica normy klirensu kreatyniny ≥ 30 ml/min. Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć podczas badania przesiewowego za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.

Mieć stan sprawności 0-2 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Kryteria wyłączenia:

• Bieżący udział lub udział w badaniu badanego środka lub używanie eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub systemowe leczenie immunosupresyjne inne niż steroidy przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Leczenie niebiologicznymi lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi (np. metotreksat, azatiopryna, mykofenolan, cyklosporyna, hydroksychlorochina, penicylamina) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Uwaga: Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie rytuksymabem lub tocilizumabem, mogą otrzymać leczenie lekiem alternatywnym po omówieniu z lekarzem prowadzącym i/lub głównym badaczem.
• Leczenie innymi lekami biologicznymi modulującymi odporność w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
• Historia anafilaksji lub nadwrażliwości zależnej od immunoglobuliny E na mysie białka lub którykolwiek składnik rytuksymabu lub tocilizumabu. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do rytuksymabu lub tocilizumabu.
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub innego niedoboru odporności.
• Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, aby uczestniczyć w badaniu opinia prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Historia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby, alkoholowej lub metabolicznej choroby wątroby. Nosiciele wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B w wywiadzie lub z pozytywnym wynikiem serologicznym są wykluczeni z wyjątkiem sytuacji, w których potencjalna korzyść jest określana jako uzasadniająca ryzyko możliwej reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, która może zakończyć się zgonem. Pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym powinni mieć zbadane poziomy DNA wirusa i uzyskać konsultację żołądkowo-jelitową. Pacjenci leczeni rytuksymabem powinni być ściśle monitorowani pod kątem klinicznych i laboratoryjnych objawów czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B oraz objawów zapalenia wątroby przez cały czas udziału w badaniu.
• Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), z następującym wyjątkiem:

Pacjenci, u których wcześniej leczono przerzuty do OUN, nie wykazują objawów i nie wymagają stosowania steroidów w leczeniu choroby OUN (dozwolone są steroidy w przypadku irAE) co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Osoby z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych lub rozsiewem opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.

• Historia lub obecnie pozytywny test skórny z oczyszczonymi pochodnymi białek (PPD) (stwardnienie >5 mm, niezależnie od podania szczepionki Bacille Calmette Guerin (BCG)) lub pozytywny test QuantiFERON®-TB Gold In-Tube (QuantiFERON®) lub przebyta klatka piersiowa prześwietlenie, chyba że udokumentowano zakończenie leczenia czynnej gruźlicy (TB), gruźlicy utajonej (dodatni wynik testu, negatywne prześwietlenie klatki piersiowej i brak objawów lub czynników ryzyka), chyba że zakończono miesiąc profilaktyki przed włączeniem , nieokreślony QuantiFERON®, o ile nie nastąpi późniejszy negatywny PPD lub negatywny QuantiFERON®, jak również konsultacja i zezwolenie lokalnego wydziału chorób zakaźnych (ID)
• Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
• Narządy przeszczepione (z wyjątkiem rogówek z przeszczepem wykonanym > 3 miesiące przed badaniem przesiewowym)
• Aktywne zakażenie, w tym zakażenia oportunistyczne, wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 tygodni.
• Zakażenie głębokiej przestrzeni kosmicznej w ciągu ostatnich 2 lat (w tym między innymi zapalenie opon mózgowych, zapalenie nagłośni, zapalenie wsierdzia, septyczne zapalenie stawów, zapalenie powięzi, ropień jamy brzusznej lub opłucnej lub zapalenie kości i szpiku).
• jest lub ma członka najbliższej rodziny (np. współmałżonka, rodzica/opiekuna prawnego, rodzeństwo lub dziecko), który jest pracownikiem ośrodka badawczego lub sponsorem bezpośrednio zaangażowanym w to badanie, chyba że wymagana jest potencjalna zgoda instytucjonalnej komisji rewizyjnej (IRB) (przez przewodniczącego lub osobę wyznaczoną) dopuszcza wyjątek od tego kryterium dla określonego przedmiotu.
• Klasyfikacja III lub IV według New York Heart Association
• Karmienie piersią nie jest dozwolone podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki rytuksymabu lub 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tocilizumabu.
• Istniejące wcześniej zaburzenia demielinizacyjne lub drgawki ośrodkowego układu nerwowego
• Historia zapalenia uchyłków, uchyłkowatości wymagającej leczenia antybiotykami lub innych objawowych stanów dolnego odcinka przewodu pokarmowego, które mogą predysponować do perforacji.