Исследование ритуксимаба или тоцилизумаба у пациентов со стероидозависимыми иммунозависимыми нежелательными явлениями (IRAEs)

Критерии включения:

-Пациенты с гистологически подтвержденными распространенными (метастатическими или нерезектабельными) солидными опухолями, у которых развиваются irAE, вторичные по отношению к лечению ингибиторами иммунных контрольных точек. Диагностическая оценка IRAE должна включать соглашение между онкологом и узким специалистом по конкретному заболеванию (например, ревматолог, дерматолог) по терапевтическому обоснованию терапии на основе ритуксимаба или тоцилизумаба или при наличии показаний, основанных на доказательствах, как указано ниже: Дерматологические (буллезный пемфигоид, вульгарная пузырчатка) - ритуксимаб. Неврологический (аутоиммунный энцефалит) - Ритуксимаб. Гематологические (иммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия) - ритуксимаб. Ревматологические (ревматоидный артрит, псориатический артрит) - ритуксимаб/тоцилизумаб.

Почечный (аутоиммунный нефрит) - Ритуксимаб. Легочные (пневмониты) - Тоцилизумаб. Сердечный (аутоиммунный миокардит) - тоцилизумаб

- Стероидзависимый, определяемый как неспособность отказаться от менее чем 10 мг преднизолона (или его эквивалента) после 6 недель терапии; пациенты, у которых развивается непереносимость стероидов (например,

миопатия или гипергликемия) могут быть включены ранее, чем через 6 недель, по усмотрению лечащего врача и/или главного исследователя.

• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
• Быть ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать противозачаточные средства или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего исследования и в течение 12 месяцев после приема последней дозы ритуксимаба или 3 месяцев после приема последней дозы тоцилизумаба. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Мужчины должны практиковать истинное воздержание или дать согласие на использование презерватива во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста во время участия в исследовании, во время перерывов в приеме и в течение 6 месяцев после последней дозы ритуксимаба, 180 дней, даже если он подвергся успешная вазэктомия
• Вакцинация должна быть завершена за 4 недели до первого лечения ритуксимабом или не должна проводиться по крайней мере через 6 месяцев после последней дозы химиотерапии. Во время лечения ритуксимабом можно вводить неживые вакцины; однако у пациентов может наблюдаться снижение частоты ответов. Безопасность живых вакцин при лечении рака не изучалась, и их использование не рекомендуется, если иное не рекомендовано онкологом.

Субъект должен быть вакцинирован пневмококковой вакциной не менее чем за 4 недели до начала терапии, если только субъект не был вакцинирован в течение 5 лет после включения в исследование. Если вакцинация была проведена более чем за 5 лет до включения в исследование, субъект должен быть ревакцинирован не менее чем за 4 недели до начала терапии.

- Иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже: Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл Тромбоциты ≥100000 Гемоглобин ≥ 7,0 г/дл (без переливания крови в течение последних 2 недель) в соответствии с irAE будет иметь право на усмотрение главного исследователя. Пациенты с гематологическими показателями ниже указанных не будут получать тоцилизумаб аспартатаминотрансферазу (АСТ) (SGOT)/аланинаминотрансферазу (ALT) (SGPT) ≤2 × верхний установленный предел нормального клиренса креатинина ≥ 30 мл/мин. Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать при скрининге по формуле Кокрофта-Голта.

Иметь статус эффективности 0-2 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).

Критерий исключения:

• Текущее участие или участие в исследовании исследуемого агента или использование исследуемого устройства в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Диагноз иммунодефицита или получение системной иммуносупрессивной терапии, отличной от стероидов, до первой дозы пробного лечения
• Лечение небиологическими иммунодепрессантами или иммуномодулирующими препаратами (например, метотрексат, азатиоприн, микофенолат, циклоспорин, гидроксихлорохин, пеницилламин) в течение 4 недель до начала лечения. Примечание. Пациенты, ранее получавшие лечение ритуксимабом или тоцилизумабом, могут получить лечение альтернативным препаратом после обсуждения с лечащим врачом и/или главным исследователем.
• Лечение другими иммуномодулирующими биологическими агентами в течение 4 недель до начала лечения.
• Анафилаксия или опосредованная иммуноглобулином Е гиперчувствительность к мышиным белкам или любому компоненту ритуксимаба или тоцилизумаба в анамнезе.
• История инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или другого иммунодефицита.
• История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Хронический вирусный гепатит, алкогольное или метаболическое заболевание печени в анамнезе. Носители гепатита В и пациенты с инфекцией гепатита В в анамнезе или с положительной серологией исключаются, за исключением ситуаций, когда потенциальная польза определяется для оправдания риска возможной реактивации гепатита В, которая может привести к летальному исходу. Пациентам с положительной серологией следует проверить уровень вирусной ДНК и проконсультироваться с желудочно-кишечным трактом. При лечении ритуксимабом такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет клинических и лабораторных признаков активной инфекции, вызванной вирусом гепатита В, а также признаков гепатита на протяжении всего периода их участия в исследовании.
• Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), за следующим исключением:

Субъекты, которые ранее лечили метастазы в ЦНС, не имеют симптомов и не нуждаются в стероидах для лечения заболеваний ЦНС (разрешены стероиды для IRAE) по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Субъекты с карциноматозным менингитом или лептоменингеальным распространением исключаются независимо от клинической стабильности.

• В анамнезе или в настоящее время положительный результат туберкулиновой кожной пробы с очищенным белковым производным (PPD) (>5 мм индурация, независимо от введения вакцины Bacille Calmette Guerin (BCG)), или положительный результат QuantiFERON®-TB Gold In-Tube Test (QuantiFERON®), или история грудной клетки рентгенологическое исследование, если не было документально подтверждено завершение лечения активного туберкулеза (ТБ), латентного туберкулеза (положительный тест, отрицательный рентген грудной клетки и отсутствие симптомов или факторов риска), если до включения не был завершен один месяц профилактики , неопределенный QuantiFERON®, если за этим не следует последующий отрицательный PPD или отрицательный QuantiFERON®, а также консультация и разрешение местного инфекционного отделения (ID)
• Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Трансплантированные органы (за исключением роговицы, трансплантация которых была произведена более чем за 3 месяца до скрининга)
• Активная инфекция, включая оппортунистические инфекции, требующая системной терапии в течение последних 2 недель.
• Инфекция глубокого космоса в течение последних 2 лет (включая, помимо прочего, менингит, эпиглоттит, эндокардит, септический артрит, фасциит, абсцесс брюшной полости или плевры или остеомиелит).
• Является или имеет ближайших родственников (например, супругу, родителя/законного опекуна, брата, сестру или ребенка), которые являются сотрудниками исследовательского центра или спонсора, непосредственно участвующими в этом испытании, за исключением случаев, когда возможное одобрение Институционального наблюдательного совета (IRB) (председателем или назначенным лицом) с учетом исключения из этого критерия для конкретного субъекта.
• Классификация болезней сердца III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
• Грудное вскармливание запрещено во время лечения и в течение 6 мес после приема последней дозы ритуксимаба или 3 мес после приема последней дозы тоцилизумаба.
• Ранее существовавшие демиелинизирующие или судорожные расстройства центральной нервной системы
• Наличие в анамнезе дивертикулита, дивертикулеза, требующего лечения антибиотиками, или других симптоматических заболеваний нижних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые могут предрасполагать к перфорациям.