Estudo de Rituximabe ou Tocilizumabe para Pacientes com Eventos Adversos Imunodependentes Dependentes de Esteroides (irAEs)

Critério de inclusão:

-Pacientes com tumores sólidos avançados (metastáticos ou irressecáveis) confirmados histologicamente que desenvolvem irAEs secundários ao tratamento com inibidores de checkpoint imunológico. A avaliação diagnóstica de irAEs deve incluir o acordo entre o oncologista médico e o subespecialista específico da doença (por exemplo, reumatologista, dermatologista) na justificativa terapêutica para rituximabe ou terapia baseada em tocilizumabe ou se existirem indicações baseadas em evidências, conforme resumido abaixo: Dermatológico (penfigóide bolhoso, pênfigo vulgar) - Rituximabe. Neurológico (encefalite autoimune) - Rituximab. Hematológicas (trombocitopenia imune, anemia hemolítica autoimune) -Rituximab. Reumatológico (artrite reumatóide, artrite psoriática) -Rituximab/Tocilizumab.

Renal (nefrite autoimune) - Rituximabe. Pulmonar (pneumonite) - Tocilizumab. Cardíaca (miocardite autoimune) - Tocilizumabe

-Dependente de esteroides, definido como incapacidade de desmamar menos de 10mg de prednisona (ou equivalente) após 6 semanas de terapia; pacientes que desenvolvem intolerância a esteroides (p.

miopatia ou hiperglicemia) podem ser inscritos antes de 6 semanas, a critério do médico assistente e/ou do investigador principal.

• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
• Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos ou abster-se de atividades heterossexuais durante o estudo e até 12 meses após a última dose de rituximabe ou 3 meses após a última dose de tocilizumabe. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
• Os homens devem praticar abstinência verdadeira ou concordar em usar preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por 6 meses após a última dose de rituximabe, 180 dias, mesmo se ele foi submetido a uma vasectomia bem sucedida
• As vacinações devem ser concluídas 4 semanas antes do primeiro tratamento com rituximabe ou não devem ser tomadas pelo menos 6 meses após a última dose de quimioterapia. Vacinas não vivas podem ser administradas durante o tratamento com rituximabe; no entanto, os pacientes podem apresentar taxas de resposta reduzidas. A segurança das vacinas vivas não foi estudada durante o tratamento do câncer e seu uso não é recomendado, a menos que o oncologista recomende o contrário.

O sujeito deve ser vacinado com a vacina pneumocócica pelo menos 4 semanas antes do início da terapia, a menos que o sujeito tenha sido vacinado dentro de 5 anos após a entrada no estudo. Se a vacinação ocorreu mais de 5 anos antes da entrada no estudo, o indivíduo deve ser revacinado pelo menos 4 semanas antes do início da terapia

-Têm função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo: Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/microlitros Plaquetas ≥100.000 Hemoglobina ≥ 7,0g/dL (sem transfusão nas últimas 2 semanas) Nota: Pacientes com citopenias (por exemplo, trombocitopenia imune, anemia hemolítica autoimune) clinicamente consistentes com irAE serão elegíveis a critério do investigador principal. Pacientes com valores hematológicos abaixo dos declarados não receberão Tocilizumabe aspartato aminotransferase (AST)(SGOT)/alanina aminotransferase (ALT)(SGPT) ≤2 × limite superior institucional de depuração de creatinina normal de ≥ 30 mL/min. O clearance de creatinina (CrCl) deve ser calculado na triagem usando a fórmula de Cockcroft-Gault.

Ter um status de desempenho de 0-2 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Critério de exclusão:

• Participação atual ou participou de um estudo de um agente experimental ou uso de um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento.
• Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia imunossupressora sistêmica diferente de esteróides antes da primeira dose do tratamento experimental
• O tratamento com um medicamento imunossupressor ou imunomodulador não biológico (por exemplo, metotrexato, azatioprina, micofenolato, ciclosporina, hidroxicloroquina, penicilamina) nas 4 semanas anteriores ao tratamento. Nota: Pacientes que receberam tratamento anteriormente com rituximabe ou tocilizumabe podem receber tratamento com o agente alternativo após discussão com o médico assistente e/ou o investigador principal.
• Tratamento com outros agentes biológicos imunomoduladores dentro de 4 semanas antes do início do tratamento.
• História de anafilaxia ou hipersensibilidade mediada por imunoglobulina E a proteínas murinas ou qualquer componente de rituximabe ou tocilizumabe. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a rituximabe ou tocilizumabe.
• História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou outra imunodeficiência.
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do ensaio, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do ensaio ou não ser do interesse do sujeito participar do opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• História de hepatite viral crônica, doença hepática alcoólica ou metabólica. São excluídos os portadores de hepatite B e os pacientes com histórico de infecção por hepatite B ou sorologia positiva, exceto em situações em que o benefício potencial seja determinado para justificar o risco de possível reativação da hepatite B, que pode ser fatal. Pacientes com sorologia positiva devem ter os níveis de DNA viral verificados e uma consulta gastrointestinal obtida. Se tratados com rituximabe, esses pacientes devem ser monitorados de perto quanto a sinais clínicos e laboratoriais de infecção ativa pelo vírus da hepatite B e quanto a sinais de hepatite durante sua participação no estudo.
• Metástases do sistema nervoso central (SNC), com a seguinte exceção:

Indivíduos que têm metástases do SNC previamente tratadas, são assintomáticos e não precisam de esteroides no tratamento da doença do SNC (esteróides para irAEs são permitidos) pelo menos 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Indivíduos com meningite carcinomatosa ou disseminação leptomeníngea são excluídos independentemente da estabilidade clínica.

• Histórico ou teste cutâneo de tuberculina (PPD) derivado de proteína purificada positivo atual (> 5 mm de enduração, independentemente da administração da vacina Bacille Calmette Guerin (BCG)), ou QuantiFERON®-TB Gold In-Tube Test positivo (QuantiFERON®), ou histórico de tórax radiografia, a menos que a conclusão do tratamento tenha sido documentada para tuberculose ativa (TB), tuberculose latente (teste positivo, radiografia de tórax negativa e ausência de sintomas ou fatores de risco), a menos que um mês de profilaxia tenha sido concluído antes da inclusão , um QuantiFERON® indeterminado, a menos que seguido por um PPD negativo subsequente ou QuantiFERON® negativo, bem como uma consulta e liberação pelo departamento local de doenças infecciosas (ID)
• Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Órgãos transplantados (exceto córneas com transplante realizado >3 meses antes da triagem)
• Infecção ativa, incluindo infecções oportunistas, requerendo terapia sistêmica nas últimas 2 semanas.
• Uma infecção de espaço profundo nos últimos 2 anos (incluindo, entre outros, meningite, epiglotite, endocardite, artrite séptica, fascite, abscesso abdominal ou pleural ou osteomielite).
• É ou tem um membro imediato da família (por exemplo, cônjuge, pai/responsável legal, irmão ou filho) que é funcionário do centro de investigação ou patrocinador diretamente envolvido com este estudo, a menos que a aprovação do Conselho de Revisão Institucional (IRB) (por presidente ou pessoa designada) seja dado permitindo exceção a este critério para um assunto específico.
• Classificação III ou IV da New York Heart Association para doenças cardíacas
• A amamentação não é permitida durante o tratamento e por 6 meses após a última dose de rituximabe ou 3 meses após a última dose de tocilizumabe.
• Distúrbios desmielinizantes ou convulsivos preexistentes do sistema nervoso central
• História de diverticulite, diverticulose que requer tratamento com antibióticos ou outras condições sintomáticas do trato gastrointestinal inferior (GI) que podem predispor a perfurações.