Une étude comparative de la pravastatine par rapport au placebo en tant que prévention primaire de la fibrose mammaire sous-cutanée sévère chez les patientes identifiées hyper-radiosensibles atteintes d'un cancer du sein (PRAVAPREV-01)
-Les essais interventionnels visent à prévenir l'apparition de RIF sévère chez les patients BC sélectionnés par radiosensibilité individuelle :
PRAVAPREV-01 sera le premier essai interventionnel en double aveugle qui proposera une stratégie personnalisée aux patientes atteintes d'un cancer du sein qui seront traitées par RT adjuvante après une chirurgie conservatrice du sein :
- En évaluant le risque individuel de développement sévère de RIF
- En proposant une thérapie ciblée par statine aux patients à haut risque identifiés.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Selon le rapport VICAN5, près de 50 % des patientes survivantes d'un cancer du sein (CB) ont souffert d'une altération de leur qualité de vie 2 et 5 ans après le diagnostic de BC par rapport à la population globale. En France, la radiothérapie adjuvante (RT) est pratiquée chez 88,5 % des patients BC. Les toxicités sévères après RT adjuvante telles que la fibrose radio-induite (RIF) chez les patients BC peuvent avoir un impact négatif sur la qualité de vie et un effet marqué sur les résultats psychologiques ultérieurs.
Cependant, les normes de pratique actuelles prescrivent généralement la RT quel que soit le risque individuel de radiosensibilité. Cette étude propose d'identifier le CB à haut risque de RIF et de prévenir l'apparition de RIF sévère dans cette population de CB sélectionnée par l'utilisation d'un agent anti-fibrotique (pravastatine).
Comment identifier le risque de radiosensibilité individuelle ? Depuis 1995, un test de radiosensibilité rapide (72 h) basé sur l'évaluation par cytométrie en flux de l'apoptose radio-induite des lymphocytes T CD8 (RILA) a été développé. De nombreux laboratoires ont observé une relation significative entre RILA et survenue de toxicités, notamment dans une étude prospective multicentrique française (NCT00893035, Azria et al, EBioMedicine 2015). Les données de cette étude ont validé l'utilisation du test NovaGray RILA Breast® en routine clinique et ont permis son obtention du marquage CE en 2016.
Comment prévenir l'apparition grave de RIF? Peu d'essais cliniques de phase II ont évalué les propriétés anti-fibrotiques de certains médicaments dans un cadre préventif (pentoxyfilline/vitamine E, ambroxol, IEC, amifostine) et ont montré des résultats controversés concernant l'efficacité et/ou la tolérance. A ce jour, aucun essai clinique de phase III d'envergure n'a confirmé ces stratégies thérapeutiques dans la prévention de la survenue d'un RIF mammaire sévère.
Depuis 2000, l'inhibition de la voie Rho/ROCK a été démontrée, notamment par la pravastatine, capable de prévenir et de guérir le RIF sévère dans différents modèles précliniques de RIF. Sur la base de ces résultats, un essai clinique de phase II PRAVACUR (NCT01268202) a été mené, évaluant l'efficacité de la pravastatine administrée quotidiennement pendant 12 mois chez des patients présentant une RIF établie après une radiothérapie cervico-faciale. L'utilisation de la pravastatine a réduit significativement le grade RIF chez 51 % des patients (évaluation clinique à 12 mois) sans effet rebond après la fin de la pravastatine (Bourgier IJROBP 2019).
Cette hypothèse est donc que la pravastatine administrée dans le cadre d'une approche préventive réduira significativement l'occurrence de la fibrose mammaire sévère dans une population de cancer du sein hautement sélectionnée traitée par RT mammaire adjuvante et considérée à haut risque de RIF (adaptée par le test NovaGray RILA Breast®).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Lyon, France, 69000
- Centre Hospitalier Universitaire Lyon Sud
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Alpes-Maritimes
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Mougins, Alpes-Maritimes, France, 06250
- Centre Azuréen de Cancérologie
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Bas-Rhin
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Strasbourg, Bas-Rhin, France, 67000
- Clinique Sainte-Anne
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Corrèze
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Brive, Corrèze, France, 19100
- Centre Hospitalier de Brive
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Côte d'Or
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Dijon, Côte d'Or, France, 21079
- Centre Georges-François Leclerc
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Herault
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Montpellier, Herault, France, 34298
- ICM Val d'Aurelle
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Monaco, Monaco, 98000
- Centre Hospitalier Princesse Grace
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Femmes ≥ 18 ans (sans limite d'âge)
- Chirurgie conservatrice du cancer du sein
- Niveau de risque élevé de fibrose mammaire identifié par le test centralisé NovaGray RILA Breast®
- Carcinome invasif : pT1-T2 ; pN0 (dissection négative des ganglions sentinelles ou des ganglions axillaires) et/ou carcinome canalaire in situ
- Marges chirurgicales négatives
- Indication de l'irradiation du sein entier uniquement (avec ou sans boost au lit tumoral selon la discrétion du médecin)
- Seul le RT conforme 3D sera autorisé
- Prélèvement sanguin permettant l'utilisation de la pravastatine : créatinine sérique ≤ 130 µmol/l ; ASAT et ALAT≤ 2N ; bilirubine totale ≤ 1,5N ; Taux de CK MM < 3 x LSN pour les femmes ≥ 70 ans (au moins 15 jours avant la randomisation).
- Test de grossesse négatif chez les femmes en âge de procréer (dosage de β-HCG ≤ 7 jours avant la randomisation), une contraception adéquate doit être utilisée depuis le début de l'étude jusqu'à 4 semaines après la dernière dose de traitement. Les femmes non en âge de procréer sont des patientes ménopausées (avec un minimum d'un an sans menstruation et sans cause médicale alternative) ou stérilisées de façon permanente : par exemple, occlusion des trompes, hystérectomie, salpingectomie bilatérale).
- Doit être géographiquement accessible pour le suivi
- Consentement éclairé écrit et daté
- Affilié au système national de sécurité sociale français
Critère d'exclusion:
- Traitement en cours par : statine, fibrate, ciclosporine, acide fusidique systémique, traitement au long cours par corticoïdes
- Antécédents de maladies dystrophiques musculaires ou de maladies musculaires chroniques et/ou héréditaires
- Patients avec métastases à distance
- Indications d'irradiation ganglionnaire (chaîne axillaire ou supraclaviculaire ou mammaire)
- Cancer du sein T3-4 ou N1-3
- Patientes ayant subi une mastectomie radicale
- Thérapie systémique néoadjuvante (chimiothérapie, hormonothérapie, thérapies ciblées)
- - Patients ayant déjà eu ou concomitant une autre tumeur maligne (pas le cancer du sein) au cours des 5 dernières années SAUF un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité. Les patients qui ont déjà eu une autre tumeur maligne doivent être sans maladie depuis au moins cinq ans
- Patients atteints d'autres maladies systémiques non malignes (cardiovasculaires, rénales, hépatiques, embolies pulmonaires, infectieuses, etc.) qui perturberaient un suivi prolongé
- Hypothyroïdie non traitée
- Test positif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAG) ou l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC)
- Femmes enceintes ou allaitantes
- femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate, du début de l'étude à 4 semaines après la dernière dose de traitement
- Hypersensibilité connue à la pravastatine ou à tout constituant du produit.
- Patient avec abus d'alcool.
- Incapacité juridique ou état physique, psychologique ou mental interférant avec la capacité du patient à signer le consentement éclairé ou à mettre fin à l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: GROUPE EXPÉRIMENTAL
RADIOTHÉRAPIE + PRAVASTATINE
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Les patients du groupe expérimental recevront :
Autres noms:
La radiothérapie durera 5 semaines pendant le traitement par Pravastatine ou Placebo
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Comparateur placebo: GROUPE DE CONTRÔLE
RADIOTHÉRAPIE + PLACEBO
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La radiothérapie durera 5 semaines pendant le traitement par Pravastatine ou Placebo
Les patients du bras standard recevront :
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Impact de la pravastatine sur la survenue d'une fibrose mammaire de grade ≥2 dans une population sélectionnée de patientes atteintes d'un cancer du sein considérées comme à haut risque de survenue d'une fibrose mammaire sévère
Délai: De la randomisation à 24 mois
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Taux de survie sans fibrose mammaire (BF-FS) à 2 ans
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De la randomisation à 24 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Impact de cette radiothérapie personnalisée sur les toxicités aiguës
Délai: de la randomisation à 3 mois
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Incidence des effets aigus évaluée et graduée selon l'échelle NCI-CTCAE v5.0 ; le grade le plus sévère observé au cours de la période par patient sera rapporté.
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de la randomisation à 3 mois
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Impact de cette radiothérapie personnalisée sur les toxicités tardives
Délai: de la randomisation à 3 ans
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effets secondaires tardifs évalués et classés selon l'échelle NCI-CTCAE v5.0 ; le grade le plus sévère observé au cours de la période par patient sera rapporté.
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de la randomisation à 3 ans
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Événements indésirables dus à la pravastatine
Délai: de la randomisation à 2 ans
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taux de myalgies et d'arthralgies
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de la randomisation à 2 ans
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Récidive locale
Délai: à 1, 2, 3, 5 et 10 ans
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Taux de récidive locale
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à 1, 2, 3, 5 et 10 ans
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Survie sans rechute (RFS)
Délai: à 1, 2, 3, 5 et 10 ans
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Taux de survie sans rechute (RFS) avec RFS défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première rechute (y compris la rechute locale, ou les métastases à distance ou le décès (toutes causes), selon la première éventualité.
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à 1, 2, 3, 5 et 10 ans
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Survie sans fibrose mammaire (BF-FS)
Délai: à 6 mois, à 1 et 3 ans
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Tarifs BF-FS
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à 6 mois, à 1 et 3 ans
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Survie sans récidive de la fibrose mammaire (BF-RFS)
Délai: à 1, 2, 3 et 5 ans
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Taux de BF-RFS avec BF-RFS défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première rechute (y compris la rechute locale, ou les métastases à distance ou le décès (toutes causes confondues) ou le premier grade documenté ≥2 de fibrose mammaire, selon la première éventualité .
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à 1, 2, 3 et 5 ans
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Mesure spécifique de la qualité de vie des patientes atteintes d'un cancer du sein
Délai: au départ, 5 semaines après RT et 6, 12, 18, 24 et 36 mois, à 4 et 5 ans
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Questionnaires EORTC QLQ-C30 : valeur minimale = 1 (pas d'effet) valeur maximale = 4 (mauvais effet)
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au départ, 5 semaines après RT et 6, 12, 18, 24 et 36 mois, à 4 et 5 ans
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Mesure spécifique de la qualité de vie des patientes atteintes d'un cancer du sein
Délai: au départ, 5 semaines après RT et 6, 12, 18, 24 et 36 mois, à 4 et 5 ans
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Questionnaires QLQ-BR23 : valeur minimale = 1 (pas d'effet) valeur maximale = 4 (mauvais effet)
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au départ, 5 semaines après RT et 6, 12, 18, 24 et 36 mois, à 4 et 5 ans
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l'effet Cosmétique
Délai: au départ, à 12 mois et à 2 ans de traitement pravastatine/placebo
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taux d'effets secondaires aigus et taux d'effets secondaires ultérieurs avec des photographies
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au départ, à 12 mois et à 2 ans de traitement pravastatine/placebo
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faisabilité d'une nouvelle technique de production du test NovaGray RILA Breast®
Délai: au départ
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sensibilité du score de test
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au départ
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Stabilité du test
Délai: à 12 mois
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Le test d'apoptose lymphocytaire radio-induite (RILA) est le principal candidat en tant que prédicteur biologique de la toxicité de la radiothérapie
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à 12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Céline Bourgier, MD, ICM Co. Ltd.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies de la peau
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Maladies du sein
- Tumeurs mammaires
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Antimétabolites
- Agents anticholestérolémiants
- Agents hypolipidémiants
- Agents de régulation des lipides
- Inhibiteurs de l'hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase
- Pravastatine
Autres numéros d'identification d'étude
- PROICM 2019-11 PRA
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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