LY3214996 Plus Abemaciclib chez les patients atteints de glioblastome récurrent

Critère d'intégration:

1. Résection antérieure d'un gliome de grade IV de l'OMS diagnostiqué histologiquement défini comme les participants au gliome qui ont progressé sous ou après un traitement standard (régime de Stupp), qui comprenait une résection chirurgicale maximale, du témozolomide et une radiothérapie fractionnée.
2. La récidive doit être confirmée par une biopsie diagnostique avec examen anatomopathologique local ou IRM avec injection de produit de contraste.
3. Les participants doivent avoir une maladie mesurable avant l'opération, définie comme au moins 1 lésion rehaussant le contraste, avec 2 mesures perpendiculaires d'au moins 1 cm, selon les critères RANO.
4. Suffisamment de documents d'archives disponibles pour confirmer l'éligibilité.
5. Pour les gliomes, les tissus d'archives doivent démontrer : (a) une positivité RB (≥ 20 %) sur l'immunohistochimie (IHC) ; ou, aucune mutation RB lors du séquençage de nouvelle génération (NGS), (b) Perte chromosomique de CDKN2A/B/C ; ou, amplification CDK4/6 sur tableau CGH ou NGS, (c) positivité pERK (> 30 %) sur IHC.
6. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit (personnellement ou par le représentant légalement autorisé, le cas échéant).
7. Le participant a volontairement accepté de participer en donnant son consentement éclairé par écrit (personnellement ou par l'intermédiaire d'un ou de représentants légalement autorisés, et son consentement le cas échéant). Un consentement éclairé écrit pour le protocole doit être obtenu avant toute procédure de dépistage. Si le consentement ne peut être exprimé par écrit, il doit être formellement documenté et attesté, idéalement par un témoin de confiance indépendant.
8. Volonté et capacité de se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures.
9. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement
10. Avoir un indice de performance (EP) ≤ 2 sur l'échelle Eastern Cooperative Oncology (ECOG) (Oken et al. 1982)
11. Capacité à avaler des médicaments oraux.

12. Le participant a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes, telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes (telles qu'évaluées par le laboratoire local pour l'éligibilité) :

    Fonction adéquate de la moelle osseuse :

    • nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/mcL
    • plaquettes (au moment de la chirurgie) ≥100 000/mcL
    • hémoglobine ≥ 8,0 g/dL Les participants peuvent recevoir des transfusions d'érythrocytes pour atteindre ce taux d'hémoglobine, à la discrétion de l'investigateur. Le traitement initial ne doit pas commencer avant le lendemain de la transfusion d'érythrocytes.

    Fonction hépatique adéquate :

    • bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN Les participants atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale ≤ 2,0 fois la LSN et une bilirubine directe dans les limites normales sont autorisés.
    • AST(SGOT) ≤3 X LSN institutionnel
    • ALT(SGPT) ≤3 X LSN institutionnelle
13. Test de grossesse sérique négatif confirmé (β-hCG) avant de commencer le traitement de l'étude ou participant ou participant qui n'est plus en âge de procréer en raison d'une ménopause chirurgicale, chimique ou naturelle.
14. Pour les femmes en âge de procréer : utilisation d'une contraception hautement efficace pendant au moins 1 mois avant le dépistage et accord pour utiliser une telle méthode pendant la participation à l'étude et pendant 6 mois supplémentaires après la fin de l'administration du traitement.
15. Pour les hommes en âge de procréer : utilisation de préservatifs ou d'autres méthodes pour assurer une contraception efficace avec le partenaire et pendant 6 mois supplémentaires après la fin de l'administration du traitement.
16. Accord d'adhérer aux considérations sur le mode de vie pendant toute la durée de l'étude
17. Les participants qui ont reçu une chimiothérapie doivent avoir récupéré (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] Grade ≤ 1) des effets aigus de la chimiothérapie, à l'exception de l'alopécie résiduelle ou de la neuropathie périphérique de grade 2 avant le jour 1. Une période de sevrage d'au moins 21 jours est nécessaire entre la dernière dose de chimiothérapie et le jour 1 (à condition que le patient n'ait pas reçu de radiothérapie).
18. Les participants qui ont reçu une radiothérapie doivent avoir terminé et complètement récupéré des effets aigus de la radiothérapie. Une période de sevrage d'au moins 14 jours est nécessaire entre la fin de la radiothérapie et le jour 1.

Critère d'exclusion:

1. Utilisation actuelle d'anticoagulant dérivé de la coumarine pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé.
2. Grossesse ou allaitement.
3. Réactions allergiques connues aux composants de l'abémaciclib ou du LY3214996.
4. Infection active ou fièvre > 38,5 °C nécessitant un traitement systémique antibiotique, antifongique ou antiviral dans les 4 semaines suivant le jour 1.
5. Connu pour avoir une infection grave active (aiguë ou chronique) ou non contrôlée, une maladie du foie telle que la cirrhose, une maladie hépatique décompensée et une hépatite active et chronique.
6. Infection bactérienne systémique active connue (nécessitant des antibiotiques intraveineux [IV] au moment du début du traitement de l'étude), infection fongique ou infection virale détectable (telle qu'une positivité connue du virus de l'immunodéficience humaine ou avec une hépatite B ou C active connue [par exemple, surface de l'hépatite B antigène positif]. Le dépistage n'est pas requis pour l'inscription.
7. Avoir des antécédents d'artère rétinienne centrale ou de branche ou d'occlusion veineuse avec une perte de vision importante ou d'autres maladies rétiniennes qui causent une déficience visuelle actuelle ou qui causeraient probablement une déficience visuelle au cours de la période de l'étude.
8. Le participant a des conditions médicales préexistantes graves et/ou non contrôlées qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient la participation à cette étude (par exemple, maladie pulmonaire interstitielle, dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie, insuffisance rénale sévère [par ex. clairance de la créatinine estimée <30 ml/min], antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, ou maladie de Crohn ou colite ulcéreuse préexistante ou affection chronique préexistante entraînant une diarrhée initiale de grade 2 ou plus).
9. Traitement antérieur avec tout inhibiteur de CDK4/6 ou tout inhibiteur de ERK1/2. Un traitement antérieur est défini comme un dosage thérapeutique.
10. Traitement avec un autre médicament expérimental ou une autre intervention dans les 30 jours précédant l'inscription ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue.
11. Avoir un intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) de ≥ 470 millisecondes sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG) tel que calculé à l'aide de la formule de Bazett.
12. Le patient a des antécédents personnels de l'une des conditions suivantes : syncope d'étiologie cardiovasculaire, arythmie ventriculaire d'origine pathologique (y compris, mais sans s'y limiter, tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire) ou arrêt cardiaque soudain.