LY3214996 Plus Abemaciclib hos tilbakevendende glioblastompasienter

Inklusjonskriterier:

1. Tidligere reseksjon av histologisk diagnostisert WHO Grad IV gliom definert som gliomdeltakere som har progrediert med eller følger standard (Stupp-regime), som inkluderte maksimal kirurgisk reseksjon, temozolomid og fraksjonert strålebehandling.
2. Residiv må bekreftes ved diagnostisk biopsi med lokal patologigjennomgang eller kontrastforsterket MR.
3. Deltakerne må ha målbar sykdom preoperativt, definert som minst 1 kontrastforsterkende lesjon, med 2 vinkelrette mål på minst 1 cm, i henhold til RANO-kriteriene.
4. Tilstrekkelig arkivvev tilgjengelig for å bekrefte kvalifisering.
5. For gliomer må arkivvev vise: (a) RB-positivitet (≥20%) på immunhistokjemi (IHC); eller ingen RB-mutasjoner på neste generasjons sekvensering (NGS), (b) Kromosomalt tap av CDKN2A/B/C; eller CDK4/6-amplifikasjon på array CGH eller NGS, (c) pERK-positivitet (>30%) på IHC.
6. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument (personlig eller av den juridisk autoriserte representanten, hvis aktuelt).
7. Deltakeren har frivillig samtykket til å delta ved å gi skriftlig informert samtykke (personlig eller via juridisk autoriserte representant(er), og samtykke hvis aktuelt). Skriftlig informert samtykke til protokollen må innhentes før eventuelle screeningprosedyrer. Hvis samtykke ikke kan uttrykkes skriftlig, må det formelt dokumenteres og bevitnes, ideelt sett via et uavhengig betrodd vitne.
8. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre prosedyrer.
9. Alder ≥18 på tidspunktet for samtykke
10. Ha en ytelsesstatus (PS) ≤2 på Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG)-skalaen (Oken et al. 1982)
11. Evne til å svelge orale medisiner.

12. Deltakeren har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier (som vurdert av det lokale laboratoriet for kvalifisering):

    Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

    • absolutt nøytrofiltall ≥1000/mcL
    • blodplater (ved operasjonstidspunktet) ≥100 000/mcL
    • hemoglobin ≥8,0 g/dL. Deltakerne kan motta erytrocytttransfusjoner for å oppnå dette hemoglobinnivået etter utrederens skjønn. Innledende behandling må ikke starte tidligere enn dagen etter erytrocytttransfusjonen.

    Tilstrekkelig leverfunksjon:

    • total bilirubin ≤1,5 ​​X ULN Deltakere med Gilberts syndrom med total bilirubin ≤2,0 ganger ULN og direkte bilirubin innenfor normale grenser tillates.
    • AST(SGOT) ≤3 X institusjonell ULN
    • ALT(SGPT) ≤3 X institusjonell ULN
13. Bekreftet negativ serumgraviditetstest (β-hCG) før start av studiebehandling eller deltaker eller deltaker som ikke lenger er i fertil alder på grunn av kirurgisk, kjemisk eller naturlig overgangsalder.
14. For kvinner med reproduksjonspotensial: bruk av svært effektiv prevensjon i minst 1 måned før screening og samtykke til å bruke en slik metode under studiedeltakelsen og i ytterligere 6 måneder etter avsluttet behandlingsadministrering.
15. For menn med reproduksjonspotensial: bruk av kondom eller andre metoder for å sikre effektiv prevensjon med partner og i ytterligere 6 måneder etter avsluttet behandlingsadministrering.
16. Avtale om å følge livsstilshensyn gjennom hele studietiden
17. Deltakere som fikk kjemoterapi må ha kommet seg (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤1) fra de akutte effektene av kjemoterapi bortsett fra gjenværende alopecia eller grad 2 perifer nevropati før dag 1. En utvaskingsperiode på minst 21 dager er nødvendig mellom siste kjemoterapidose og dag 1 (forutsatt at pasienten ikke fikk strålebehandling).
18. Deltakere som fikk strålebehandling må ha fullført og blitt helt frisk etter de akutte effektene av strålebehandling. En utvaskingsperiode på minst 14 dager er nødvendig mellom slutten av strålebehandlingen og dag 1.

Ekskluderingskriterier:

1. Nåværende bruk av kumarin-avledet antikoagulant for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt.
2. Graviditet eller amming.
3. Kjente allergiske reaksjoner på komponenter av abemaciclib eller LY3214996.
4. Aktiv infeksjon eller feber >38,5°C som krever systemisk antibiotikabehandling, antifungal eller antiviral behandling innen 4 uker etter dag 1.
5. Kjent for å ha aktiv (akutt eller kronisk) eller ukontrollert alvorlig infeksjon, leversykdom som skrumplever, dekompensert leversykdom og aktiv og kronisk hepatitt.
6. Kjent aktiv systemisk bakteriell infeksjon (som krever intravenøs [IV] antibiotika ved oppstart av studiebehandling), soppinfeksjon eller påvisbar virusinfeksjon (som kjent human immunsviktvirus positivitet eller med kjent aktiv hepatitt B eller C [for eksempel hepatitt B overflate antigen positiv]. Screening er ikke nødvendig for påmelding.
7. Har en historie med sentral eller gren retinal arterie eller venøs okklusjon med betydelig synstap eller andre retinale sykdommer som forårsaker nåværende synshemming eller sannsynligvis vil forårsake synshemming i løpet av studiens tidsperiode.
8. Deltakeren har alvorlig og/eller ukontrollert eksisterende medisinsk(e) tilstand(er) som, etter etterforskerens vurdering, vil utelukke deltakelse i denne studien (for eksempel interstitiell lungesykdom, alvorlig dyspné i hvile eller behov for oksygenbehandling, alvorlig nedsatt nyrefunksjon [f.eks. estimert kreatininclearance <30 ml/min], historie med større kirurgisk reseksjon som involverer mage eller tynntarm, eller allerede eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller en eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré).
9. Tidligere behandling med CDK4/6-hemmere eller ERK1/2-hemmere. Tidligere behandling er definert som en terapeutisk dosering.
10. Behandling med et annet undersøkelsesmiddel eller annen intervensjon innen 30 dager før registrering eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst.
11. Få et gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) på ≥470 millisekunder på screening-elektrokardiogram (EKG) som beregnet ved hjelp av Bazetts formel.
12. Pasienten har en personlig historie med noen av følgende tilstander: synkope av kardiovaskulær etiologi, ventrikulær arytmi av patologisk opprinnelse (inkludert, men ikke begrenset til, ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer), eller plutselig hjertestans.