LY3214996 Plus Abemaciclib in pazienti con glioblastoma ricorrente

Criterio di inclusione:

1. Precedente resezione di glioma di grado IV dell'OMS diagnosticato istologicamente definito come partecipanti al glioma che sono progrediti durante o dopo la terapia standard (regime Stupp), che includeva resezione chirurgica massimale, temozolomide e radioterapia frazionata.
2. La recidiva deve essere confermata dalla biopsia diagnostica con revisione della patologia locale o RM con mezzo di contrasto.
3. I partecipanti devono avere una malattia misurabile prima dell'intervento, definita come almeno 1 lesione che migliora il contrasto, con 2 misurazioni perpendicolari di almeno 1 cm, secondo i criteri RANO.
4. Tessuto d'archivio sufficiente disponibile per confermare l'idoneità.
5. Per i gliomi, il tessuto d'archivio deve dimostrare: (a) positività RB (≥20%) su immunoistochimica (IHC); o, nessuna mutazione RB sul sequenziamento di nuova generazione (NGS), (b) perdita cromosomica di CDKN2A/B/C; oppure, amplificazione CDK4/6 su array CGH o NGS, (c) positività pERK (>30%) su IHC.
6. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto (personalmente o tramite il rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).
7. Il partecipante ha accettato volontariamente di partecipare fornendo il consenso informato scritto (personalmente o tramite uno o più rappresentanti legalmente autorizzati e il consenso se applicabile). Il consenso informato scritto per il protocollo deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening. Se il consenso non può essere espresso per iscritto, deve essere formalmente documentato e testimoniato, idealmente tramite un testimone di fiducia indipendente.
8. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.
9. Età ≥18 al momento del consenso
10. Avere un performance status (PS) ≤2 sulla scala Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG) (Oken et al. 1982)
11. Capacità di deglutire farmaci per via orale.

12. - Il partecipante ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito dai seguenti valori di laboratorio (valutati dal laboratorio locale per l'idoneità):

    Adeguata funzionalità del midollo osseo:

    • conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mcL
    • piastrine (al momento dell'intervento) ≥100.000/mcL
    • emoglobina ≥8,0 g/dL I partecipanti possono ricevere trasfusioni di eritrociti per raggiungere questo livello di emoglobina a discrezione dello sperimentatore. Il trattamento iniziale non deve iniziare prima del giorno successivo alla trasfusione di eritrociti.

    Funzionalità epatica adeguata:

    • bilirubina totale ≤1,5 ​​X ULN Sono ammessi partecipanti con sindrome di Gilbert con bilirubina totale ≤2,0 volte ULN e bilirubina diretta entro i limiti normali.
    • AST(SGOT) ≤3 X ULN istituzionale
    • ALT(SGPT) ≤3 X ULN istituzionale
13. Test di gravidanza su siero negativo confermato (β-hCG) prima di iniziare il trattamento in studio o partecipante o partecipante che non è più in età fertile a causa di menopausa chirurgica, chimica o naturale.
14. Per le donne con potenziale riproduttivo: uso di contraccettivi altamente efficaci per almeno 1 mese prima dello screening e accordo sull'uso di tale metodo durante la partecipazione allo studio e per ulteriori 6 mesi dopo la fine della somministrazione del trattamento.
15. Per i maschi in età fertile: uso di preservativi o altri metodi per garantire un'efficace contraccezione con il partner e per ulteriori 6 mesi dopo la fine della somministrazione del trattamento.
16. Accordo per aderire a Considerazioni sullo stile di vita per tutta la durata dello studio
17. I partecipanti che hanno ricevuto la chemioterapia devono essersi ripresi (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grado ≤1) dagli effetti acuti della chemioterapia ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica di Grado 2 prima del Giorno 1. È necessario un periodo di washout di almeno 21 giorni tra l'ultima dose di chemioterapia e il giorno 1 (a condizione che il paziente non abbia ricevuto radioterapia).
18. I partecipanti che hanno ricevuto la radioterapia devono aver completato e completamente recuperato dagli effetti acuti della radioterapia. È richiesto un periodo di washout di almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia e il Giorno 1.

Criteri di esclusione:

1. Uso attuale di anticoagulanti cumarinici per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux.
2. Gravidanza o allattamento.
3. Reazioni allergiche note ai componenti di abemaciclib o LY3214996.
4. Infezione attiva o febbre >38,5°C che richiedono terapia sistemica antibiotica, antimicotica o antivirale entro 4 settimane dal giorno 1.
5. Noto per avere infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate, malattie del fegato come cirrosi, malattie del fegato scompensate ed epatite attiva e cronica.
6. Infezione batterica sistemica attiva nota (che richiede antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio), infezione fungina o infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana o con epatite B o C attiva nota [ad esempio, superficie dell'epatite B antigene positivo]. Lo screening non è richiesto per l'iscrizione.
7. - Avere una storia di arteria retinica centrale o ramificata o occlusione venosa con significativa perdita della vista o altre malattie retiniche che causano un'attuale compromissione della vista o che probabilmente causerebbero una compromissione della vista nel periodo di tempo dello studio.
8. - Il partecipante presenta condizioni mediche preesistenti gravi e/o incontrollate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia, grave insufficienza renale [ad es. clearance stimata della creatinina <30 ml/min], anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, o morbo di Crohn preesistente o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di Grado 2 o superiore al basale).
9. Terapia precedente con qualsiasi inibitore CDK4/6 o qualsiasi inibitore ERK1/2. La terapia precedente è definita come un dosaggio terapeutico.
10. Trattamento con un altro farmaco sperimentale o altro intervento entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
11. Avere un intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) di ≥470 millisecondi sull'elettrocardiogramma di screening (ECG) come calcolato utilizzando la formula di Bazett.
12. Il paziente ha una storia personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso.