LY3214996 Plus Abemacyklib u pacjentów z nawracającym glejakiem

Kryteria przyjęcia:

1. Wcześniejsza resekcja histologicznie rozpoznanego glejaka stopnia IV wg WHO, zdefiniowana jako pacjenci z glejakiem, u których nastąpiła progresja podczas lub po standardowej terapii (schemat Stuppa), która obejmowała maksymalną resekcję chirurgiczną, temozolomid i frakcjonowaną radioterapię.
2. Wznowa musi być potwierdzona biopsją diagnostyczną z przeglądem patologii miejscowej lub rezonansem magnetycznym ze wzmocnieniem kontrastowym.
3. Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę przed operacją, zdefiniowaną jako co najmniej 1 zmiana wzmacniająca kontrast, z 2 prostopadłymi pomiarami o długości co najmniej 1 cm, zgodnie z kryteriami RANO.
4. Dostępna jest wystarczająca ilość tkanki archiwalnej, aby potwierdzić kwalifikowalność.
5. W przypadku glejaków tkanka archiwalna musi wykazywać: (a) dodatni wynik RB (≥20%) w badaniu immunohistochemicznym (IHC); lub brak mutacji RB w sekwencjonowaniu nowej generacji (NGS), (b) Utrata chromosomu CDKN2A/B/C; lub amplifikacja CDK4/6 na macierzy CGH lub NGS, (c) pozytywność pERK (> 30%) na IHC.
6. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody (osobiście lub przez upoważnionego przedstawiciela prawnego, jeśli dotyczy).
7. Uczestnik dobrowolnie zgodził się na udział, udzielając pisemnej świadomej zgody (osobiście lub za pośrednictwem prawnie upoważnionego przedstawiciela i zgody, jeśli dotyczy). Pisemna świadoma zgoda na protokół musi być uzyskana przed jakimikolwiek procedurami przesiewowymi. Jeśli zgoda nie może być wyrażona na piśmie, musi być formalnie udokumentowana i poświadczona, najlepiej przez niezależnego zaufanego świadka.
8. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur.
9. Wiek ≥18 lat w momencie wyrażenia zgody
10. Mieć stan sprawności (PS) ≤2 w skali grupy Eastern Cooperative Oncology (ECOG) (Oken i wsp. 1982)
11. Zdolność do połykania leków doustnych.

12. Uczestnik ma odpowiednią funkcję szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi (według oceny lokalnego laboratorium pod kątem kwalifikowalności):

    Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

    • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/ml
    • płytki krwi (w czasie operacji) ≥100 000/ml
    • hemoglobina ≥8,0 g/dl Uczestnicy mogą otrzymać transfuzję erytrocytów, aby osiągnąć ten poziom hemoglobiny według uznania badacza. Leczenie wstępne nie może rozpocząć się wcześniej niż następnego dnia po przetoczeniu krwinek czerwonych.

    Odpowiednia czynność wątroby:

    • bilirubina całkowita ≤1,5 ​​X ULN Uczestnicy z zespołem Gilberta z bilirubiną całkowitą ≤2,0 razy ULN i bilirubiną bezpośrednią w granicach normy są dopuszczeni.
    • AST(SGOT) ≤3 X instytucjonalna GGN
    • ALT(SGPT) ≤3 X instytucjonalna GGN
13. Potwierdzony ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (β-hCG) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub uczestniczka lub uczestniczka, która nie jest już w stanie zajść w ciążę z powodu chirurgicznej, chemicznej lub naturalnej menopauzy.
14. Dla kobiet w wieku rozrodczym: stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym i zgoda na stosowanie takiej metody podczas udziału w badaniu i przez dodatkowe 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
15. Dla mężczyzn w wieku rozrodczym: stosowanie prezerwatyw lub innych metod zapewniających skuteczną antykoncepcję z partnerem i przez dodatkowe 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
16. Zgoda na przestrzeganie zasad stylu życia przez cały czas trwania badania
17. Uczestnicy, którzy otrzymali chemioterapię, musieli wyzdrowieć (stopień ≤1 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) po ostrych skutkach chemioterapii, z wyjątkiem łysienia szczątkowego lub neuropatii obwodowej stopnia 2 przed dniem 1. Pomiędzy ostatnią dawką chemioterapii a Dniem 1 (pod warunkiem, że pacjent nie był poddawany radioterapii) wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 21 dni.
18. Uczestnicy, którzy otrzymali radioterapię, musieli ukończyć i całkowicie wyzdrowieć z ostrych skutków radioterapii. Między zakończeniem radioterapii a dniem 1. wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 14 dni.

Kryteria wyłączenia:

1. Bieżące zastosowanie antykoagulantu będącego pochodną kumaryny w leczeniu, profilaktyce lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem.
2. Ciąża lub laktacja.
3. Znane reakcje alergiczne na składniki abemacyklibu lub LY3214996.
4. Aktywna infekcja lub gorączka >38,5°C wymagająca ogólnoustrojowego leczenia antybiotykami, lekami przeciwgrzybiczymi lub przeciwwirusowymi w ciągu 4 tygodni od dnia 1.
5. Wiadomo, że ma aktywne (ostre lub przewlekłe) lub niekontrolowane ciężkie zakażenie, choroby wątroby, takie jak marskość, niewyrównana choroba wątroby oraz aktywne i przewlekłe zapalenie wątroby.
6. Znana, ogólnoustrojowa infekcja bakteryjna (wymagająca dożylnego podania antybiotyków [IV] w momencie rozpoczynania leczenia w ramach badania), infekcja grzybicza lub wykrywalna infekcja wirusowa (taka jak potwierdzona obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub znana aktywna postać wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C [na przykład wirusowe zapalenie wątroby typu B powierzchniowego pozytywny na antygen]. Badanie przesiewowe nie jest wymagane do rejestracji.
7. Mieć historię niedrożności tętnicy środkowej lub gałęzi siatkówki lub żyły ze znaczną utratą wzroku lub innymi chorobami siatkówki, które powodują obecne zaburzenia widzenia lub prawdopodobnie powodowałyby zaburzenia widzenia w okresie objętym badaniem.
8. Uczestnik ma poważne i/lub niekontrolowane wcześniej schorzenia, które w ocenie badacza wykluczają udział w tym badaniu (na przykład śródmiąższowa choroba płuc, ciężka duszność spoczynkowa lub wymagająca tlenoterapii, ciężka niewydolność nerek [np. szacowany klirens kreatyniny <30 ml/min], duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego w wywiadzie, choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub wcześniejszy stan przewlekły skutkujący wyjściową biegunką stopnia 2 lub wyższego).
9. Wcześniejsza terapia jakimkolwiek inhibitorem CDK4/6 lub jakimkolwiek inhibitorem ERK1/2. Wcześniejsza terapia jest określana jako dawkowanie terapeutyczne.
10. Leczenie innym badanym lekiem lub inna interwencja w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
11. Mieć średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 milisekund na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG), obliczonym za pomocą wzoru Bazetta.
12. Pacjent ma w wywiadzie którykolwiek z następujących stanów: omdlenia o etiologii sercowo-naczyniowej, komorowe zaburzenia rytmu o podłożu patologicznym (w tym między innymi częstoskurcz komorowy i migotanie komór) lub nagłe zatrzymanie krążenia.