LY3214996 más abemaciclib en pacientes con glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

1. Resección previa de glioma de grado IV de la OMS diagnosticado histológicamente definido como participantes con glioma que han progresado con o después de la terapia estándar (régimen de Stupp), que incluía resección quirúrgica máxima, temozolomida y radioterapia fraccionada.
2. La recurrencia debe confirmarse mediante biopsia diagnóstica con revisión patológica local o resonancia magnética con contraste.
3. Los participantes deben tener una enfermedad medible antes de la operación, definida como al menos 1 lesión realzada con contraste, con 2 medidas perpendiculares de al menos 1 cm, según los criterios RANO.
4. Suficiente tejido de archivo disponible para confirmar la elegibilidad.
5. Para los gliomas, el tejido de archivo debe demostrar: (a) positividad de RB (≥20%) en inmunohistoquímica (IHC); o, sin mutaciones de RB en la secuenciación de próxima generación (NGS), (b) pérdida cromosómica de CDKN2A/B/C; o, amplificación de CDK4/6 en matriz CGH o NGS, (c) positividad de pERK (>30 %) en IHC.
6. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito (personalmente o por el representante legalmente autorizado, si corresponde).
7. El participante ha accedido voluntariamente a participar dando su consentimiento informado por escrito (personalmente o a través de representantes legalmente autorizados y asentimiento, si corresponde). Se debe obtener el consentimiento informado por escrito para el protocolo antes de cualquier procedimiento de selección. Si el consentimiento no se puede expresar por escrito, debe ser documentado y atestiguado formalmente, idealmente a través de un testigo independiente de confianza.
8. Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.
9. Edad ≥18 en el momento del consentimiento
10. Tener un estado funcional (PS) ≤2 en la escala Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG) (Oken et al. 1982)
11. Capacidad para tragar medicamentos orales.

12. El participante tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio (según la evaluación de elegibilidad del laboratorio local):

    Función adecuada de la médula ósea:

    • recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL
    • plaquetas (en el momento de la cirugía) ≥100 000/mcL
    • hemoglobina ≥8,0 g/dL Los participantes pueden recibir transfusiones de eritrocitos para alcanzar este nivel de hemoglobina a discreción del investigador. El tratamiento inicial no debe comenzar antes del día siguiente a la transfusión de eritrocitos.

    Función hepática adecuada:

    • bilirrubina total ≤1,5 ​​X ULN Los participantes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total ≤2,0 veces ULN y bilirrubina directa dentro de los límites normales están permitidos.
    • AST(SGOT) ≤3 X ULN institucional
    • ALT(SGPT) ≤3 X ULN institucional
13. Prueba de embarazo en suero (β-hCG) negativa confirmada antes de comenzar el tratamiento del estudio o participante o participante que ya no tiene capacidad de procrear debido a la menopausia quirúrgica, química o natural.
14. Para mujeres con potencial reproductivo: uso de anticonceptivos altamente efectivos durante al menos 1 mes antes de la selección y acuerdo para usar dicho método durante la participación en el estudio y durante 6 meses adicionales después del final de la administración del tratamiento.
15. Para hombres con potencial reproductivo: uso de preservativos u otros métodos para garantizar una anticoncepción eficaz con la pareja y durante 6 meses adicionales después de finalizar la administración del tratamiento.
16. Acuerdo para adherirse a las consideraciones de estilo de vida a lo largo de la duración del estudio
17. Los participantes que recibieron quimioterapia deben haberse recuperado (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] Grado ≤1) de los efectos agudos de la quimioterapia excepto por alopecia residual o neuropatía periférica de Grado 2 antes del Día 1. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y el Día 1 (siempre que el paciente no haya recibido radioterapia).
18. Los participantes que recibieron radioterapia deben haberse recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y el Día 1.

Criterio de exclusión:

1. Uso actual de anticoagulantes derivados de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux.
2. Embarazo o lactancia.
3. Reacciones alérgicas conocidas a los componentes de abemaciclib o LY3214996.
4. Infección activa o fiebre >38,5 °C que requiere tratamiento sistémico con antibióticos, antimicóticos o antivirales en las 4 semanas posteriores al día 1.
5. Se sabe que tiene infección activa (aguda o crónica) o grave no controlada, enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis activa y crónica.
6. Infección bacteriana sistémica activa conocida (que requiere antibióticos intravenosos [IV] al momento de iniciar el tratamiento del estudio), infección fúngica o infección viral detectable (como positividad conocida del virus de la inmunodeficiencia humana o con hepatitis B o C activa conocida [por ejemplo, hepatitis B de superficie antígeno positivo]. La evaluación no es necesaria para la inscripción.
7. Tener antecedentes de oclusión arterial o venosa central o de rama de la retina con pérdida significativa de la visión u otras enfermedades de la retina que causen una discapacidad visual actual o que probablemente causen una discapacidad visual durante el período de tiempo del estudio.
8. El participante tiene condiciones médicas preexistentes graves y/o no controladas que, a juicio del investigador, impedirían la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea intensa en reposo o que requiere oxigenoterapia, insuficiencia renal grave [p. aclaramiento de creatinina estimado <30 ml/min], antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucró el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una afección crónica preexistente que resultó en diarrea de Grado 2 o superior).
9. Terapia previa con cualquier inhibidor de CDK4/6 o cualquier inhibidor de ERK1/2. La terapia previa se define como una dosificación terapéutica.
10. Tratamiento con otro fármaco en investigación u otra intervención dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de las 5 semividas del producto en investigación, lo que sea más largo.
11. Tener un intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) de ≥470 milisegundos en el electrocardiograma (ECG) de detección calculado con la fórmula de Bazett.
12. El paciente tiene antecedentes personales de alguna de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluyendo, pero no limitado a, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), o paro cardíaco súbito.