LY3214996 плюс абемациклиб у пациентов с рецидивирующей глиобластомой

Критерии включения:

1. Предшествующая резекция гистологически диагностированной глиомы IV степени ВОЗ, определяемой как участники глиомы, у которых глиома прогрессировала на фоне или после стандартной терапии (режим Stupp), которая включала максимальную хирургическую резекцию, темозоломид и фракционированную лучевую терапию.
2. Рецидив должен быть подтвержден диагностической биопсией с обзором местной патологии или МРТ с контрастным усилением.
3. У участников должно быть измеримое заболевание до операции, определяемое как минимум 1 контрастное усиление с 2 перпендикулярными измерениями не менее 1 см в соответствии с критериями RANO.
4. Имеется достаточное количество архивной ткани для подтверждения права.
5. Для глиом архивная ткань должна демонстрировать: (а) RB-позитивность (≥20%) при иммуногистохимии (ИГХ); или отсутствие мутаций RB при секвенировании следующего поколения (NGS), (b) хромосомная потеря CDKN2A/B/C; или амплификация CDK4/6 на массиве CGH или NGS, (c) положительная реакция на pERK (>30%) на IHC.
6. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии (лично или законным представителем, если применимо).
7. Участник добровольно согласился участвовать, предоставив письменное информированное согласие (лично или через законного представителя (представителей) и согласие, если применимо). Письменное информированное согласие на протокол должно быть получено до любых процедур скрининга. Если согласие не может быть выражено в письменной форме, оно должно быть официально задокументировано и засвидетельствовано, в идеале через независимого доверенного свидетеля.
8. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.
9. Возраст ≥18 на момент согласия
10. Иметь рабочий статус (PS) ≤2 по Восточной кооперативной онкологической (групповой шкале (ECOG) (Oken et al., 1982)
11. Способность проглатывать пероральные препараты.

12. У участника есть адекватная функция костного мозга и органов, что определяется следующими лабораторными показателями (по оценке местной лаборатории для соответствия требованиям):

    Адекватная функция костного мозга:

    • абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
    • тромбоциты (во время операции) ≥100 000/мкл
    • гемоглобин ≥8,0 г/дл Участники могут получить переливание эритроцитов для достижения этого уровня гемоглобина по усмотрению исследователя. Начальное лечение не должно начинаться ранее, чем на следующий день после трансфузии эритроцитов.

    Адекватная функция печени:

    • общий билирубин ≤1,5 ​​х ВГН Допускаются участники с синдромом Жильбера с общим билирубином ≤2,0 х ВГН и прямым билирубином в пределах нормы.
    • AST(SGOT) ≤3 X ВГН учреждения
    • ALT(SGPT) ≤3 X ВГН учреждения
13. Подтвержденный отрицательный сывороточный тест на беременность (β-ХГЧ) до начала исследуемого лечения или участница или участница, которая больше не способна к деторождению из-за хирургической, химической или естественной менопаузы.
14. Для женщин репродуктивного возраста: использование высокоэффективных средств контрацепции не менее чем за 1 месяц до скрининга и согласие на использование такого метода во время участия в исследовании и еще в течение 6 месяцев после окончания курса лечения.
15. Для мужчин репродуктивного возраста: использование презервативов или других методов для обеспечения эффективной контрацепции с партнером и в течение дополнительных 6 месяцев после окончания курса лечения.
16. Согласие соблюдать принципы образа жизни на протяжении всего обучения
17. Участники, получавшие химиотерапию, должны были выздороветь (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень ≤1) от острых эффектов химиотерапии, за исключением остаточной алопеции или периферической нейропатии степени 2 до дня 1. Между последней дозой химиотерапии и днем ​​1 требуется период вымывания продолжительностью не менее 21 дня (при условии, что пациент не получал лучевую терапию).
18. Участники, получившие лучевую терапию, должны были завершить и полностью оправиться от острых последствий лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии и 1-м днем ​​требуется период вымывания не менее 14 дней.

Критерий исключения:

1. Текущее использование антикоагулянта, полученного из кумарина, для лечения, профилактики или иным образом. Допускается терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
2. Беременность или лактация.
3. Известные аллергические реакции на компоненты абемациклиба или LY3214996.
4. Активная инфекция или лихорадка >38,5 °C, требующая системной антибиотикотерапии, противогрибковой или противовирусной терапии в течение 4 недель после 1-го дня.
5. Известны активная (острая или хроническая) или неконтролируемая тяжелая инфекция, заболевание печени, такое как цирроз, декомпенсированное заболевание печени, а также активный и хронический гепатит.
6. Известная активная системная бактериальная инфекция (требующая внутривенного [в/в] введения антибиотиков во время начала исследуемого лечения), грибковая инфекция или обнаруживаемая вирусная инфекция (например, известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека или известный активный гепатит B или C [например, поверхностный гепатит B антиген положительный]. Для поступления скрининг не требуется.
7. Иметь в анамнезе центральную или ответвленную артерию сетчатки или венозную окклюзию со значительной потерей зрения или другие заболевания сетчатки, которые вызывают текущее ухудшение зрения или могут вызвать ухудшение зрения в течение периода исследования.
8. У участника есть серьезное и/или неконтролируемое ранее существовавшее заболевание(я), которое, по мнению исследователя, исключает участие в этом исследовании (например, интерстициальное заболевание легких, тяжелая одышка в покое или требующая оксигенотерапии, тяжелая почечная недостаточность [например, расчетный клиренс креатинина <30 мл/мин], обширная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, ранее существовавшая болезнь Крона или неспецифический язвенный колит, или ранее существовавшее хроническое заболевание, приводящее к исходной диарее 2 степени или выше).
9. Предшествующая терапия любым ингибитором CDK4/6 или любым ингибитором ERK1/2. Предшествующая терапия определяется как терапевтическая дозировка.
10. Лечение другим исследуемым препаратом или другое вмешательство в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше.
11. Иметь средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 миллисекунд на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ), рассчитанный по формуле Базетта.
12. В анамнезе пациента имеется любое из следующих состояний: обморок сердечно-сосудистой этиологии, желудочковая аритмия патологического происхождения (включая, но не ограничиваясь, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) или внезапная остановка сердца.