LY3214996 Plus Abemaciclib hos tilbagevendende glioblastompatienter

Inklusionskriterier:

1. Forudgående resektion af histologisk diagnosticeret WHO Grad IV gliom defineret som gliomdeltagere, der har udviklet sig på eller efter standardbehandling (Stupp-regimen), som omfattede maksimal kirurgisk resektion, temozolomid og fraktioneret strålebehandling.
2. Recidiv skal bekræftes ved diagnostisk biopsi med lokal patologigennemgang eller kontrastforstærket MR.
3. Deltagerne skal have målbar sygdom præoperativt, defineret som mindst 1 kontrastforstærkende læsion, med 2 vinkelrette mål på mindst 1 cm i henhold til RANO kriterier.
4. Tilstrækkeligt arkivvæv tilgængeligt til at bekræfte berettigelse.
5. For gliomer skal arkivvæv udvise: (a) RB-positivitet (≥20%) på immunhistokemi (IHC); eller ingen RB-mutationer på næste generations sekventering (NGS), (b) Kromosomalt tab af CDKN2A/B/C; eller CDK4/6-amplifikation på array CGH eller NGS, (c) pERK-positivitet (>30%) på IHC.
6. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument (personligt eller af den juridisk autoriserede repræsentant, hvis det er relevant).
7. Deltageren har frivilligt indvilliget i at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke (personligt eller via juridisk autoriserede repræsentant(er) og samtykke, hvis det er relevant). Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke til protokollen forud for eventuelle screeningsprocedurer. Hvis samtykke ikke kan udtrykkes skriftligt, skal det formelt dokumenteres og bevidnes, ideelt set via et uafhængigt betroet vidne.
8. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieundersøgelser og andre procedurer.
9. Alder ≥18 på tidspunktet for samtykke
10. Har en præstationsstatus (PS) ≤2 på Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG) skalaen (Oken et al. 1982)
11. Evne til at sluge oral medicin.

12. Deltageren har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier (som vurderet af det lokale laboratorium for berettigelse):

    Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

    • absolut neutrofiltal ≥1.000/mcL
    • blodplader (på tidspunktet for operationen) ≥100.000/mcL
    • hæmoglobin ≥8,0 g/dL. Deltagere kan modtage erytrocyttransfusioner for at opnå dette hæmoglobinniveau efter investigatorens skøn. Den indledende behandling må ikke påbegyndes tidligere end dagen efter erytrocyttransfusionen.

    Tilstrækkelig leverfunktion:

    • total bilirubin ≤1,5 ​​X ULN Deltagere med Gilberts syndrom med en total bilirubin ≤2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt.
    • AST(SGOT) ≤3 X institutionel ULN
    • ALT(SGPT) ≤3 X institutionel ULN
13. Bekræftet negativ serumgraviditetstest (β-hCG) før start af undersøgelsesbehandling eller deltager eller deltager, som ikke længere er i den fødedygtige alder på grund af kirurgisk, kemisk eller naturlig overgangsalder.
14. For kvinder med reproduktionspotentiale: brug af højeffektiv prævention i mindst 1 måned før screening og aftale om at bruge en sådan metode under undersøgelsesdeltagelsen og i yderligere 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingsadministrationen.
15. For mænd med reproduktionspotentiale: brug af kondomer eller andre metoder til at sikre effektiv prævention med partneren og i yderligere 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen.
16. Aftale om at overholde livsstilsovervejelser i hele studietiden
17. Deltagere, der modtog kemoterapi, skal være kommet sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade ≤1) fra de akutte virkninger af kemoterapi med undtagelse af resterende alopeci eller grad 2 perifer neuropati før dag 1. En udvaskningsperiode på mindst 21 dage er påkrævet mellem sidste kemoterapidosis og dag 1 (forudsat at patienten ikke modtog strålebehandling).
18. Deltagere, der modtog strålebehandling, skal have fuldført og fuldt ud restitueret fra de akutte virkninger af strålebehandling. En udvaskningsperiode på mindst 14 dage er påkrævet mellem afslutningen af ​​strålebehandlingen og dag 1.

Ekskluderingskriterier:

1. Nuværende brug af coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt.
2. Graviditet eller amning.
3. Kendte allergiske reaktioner på komponenter i abemaciclib eller LY3214996.
4. Aktiv infektion eller feber >38,5°C, der kræver systemisk antibiotika-, antisvampe- eller antiviral behandling inden for 4 uger efter dag 1.
5. Kendt for at have aktiv (akut eller kronisk) eller ukontrolleret alvorlig infektion, leversygdom som skrumpelever, dekompenseret leversygdom og aktiv og kronisk hepatitis.
6. Kendt aktiv systemisk bakteriel infektion (der kræver intravenøs [IV] antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), svampeinfektion eller påviselig virusinfektion (såsom kendt human immundefekt virus positivitet eller med kendt aktiv hepatitis B eller C [f.eks. hepatitis B overflade antigen positiv]. Screening er ikke nødvendig for tilmelding.
7. Har en historie med central eller forgrenet retinal arterie eller venøs okklusion med betydeligt synstab eller andre nethindesygdomme, der forårsager aktuel synsnedsættelse eller sandsynligvis vil forårsage synsnedsættelse i løbet af undersøgelsens periode.
8. Deltageren har alvorlige og/eller ukontrollerede allerede eksisterende medicinske tilstande, som efter investigators vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling, alvorlig nyreinsufficiens [f.eks. estimeret kreatininclearance <30 ml/min], historie med større kirurgisk resektion, der involverer mave eller tyndtarm, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré).
9. Forudgående behandling med en hvilken som helst CDK4/6-hæmmer eller en hvilken som helst ERK1/2-hæmmer. Forudgående terapi er defineret som en terapeutisk dosering.
10. Behandling med et andet forsøgslægemiddel eller anden intervention inden for 30 dage før optagelse eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst.
11. Få et gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) på ≥470 millisekunder på screening-elektrokardiogram (EKG) som beregnet ved hjælp af Bazetts formel.
12. Patienten har en personlig historie med en af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillering) eller pludseligt hjertestop.