LY3214996 Plus Abemaciclib hos patienter med återkommande glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Tidigare resektion av histologiskt diagnostiserat WHO Grad IV gliom definierat som gliomdeltagare som har fortskridit med eller efter standardbehandling (Stupp-regim), som inkluderade maximal kirurgisk resektion, temozolomid och fraktionerad strålbehandling.
2. Återfall måste bekräftas genom diagnostisk biopsi med lokal patologisk granskning eller kontrastförstärkt MRT.
3. Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom preoperativt, definierad som minst 1 kontrasthöjande lesion, med 2 vinkelräta mätningar på minst 1 cm, enligt RANO-kriterierna.
4. Tillräcklig arkivvävnad tillgänglig för att bekräfta valbarhet.
5. För gliom måste arkivvävnad visa: (a) RB-positivitet (≥20%) på immunhistokemi (IHC); eller inga RB-mutationer på nästa generations sekvensering (NGS), (b) Kromosomal förlust av CDKN2A/B/C; eller CDK4/6-amplifiering på array CGH eller NGS, (c) pERK-positivitet (>30%) på IHC.
6. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke (personligen eller av den juridiskt auktoriserade representanten, om tillämpligt).
7. Deltagaren har frivilligt gått med på att delta genom att ge skriftligt informerat samtycke (personligt eller via juridiskt auktoriserad(e) representant(er), och samtycke om tillämpligt). Skriftligt informerat samtycke för protokollet måste erhållas före eventuella screeningprocedurer. Om samtycke inte kan uttryckas skriftligt måste det formellt dokumenteras och bevittnas, helst via ett oberoende betrodd vittne.
8. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra procedurer.
9. Ålder ≥18 vid tidpunkten för samtycke
10. Ha en prestationsstatus (PS) ≤2 på Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG)-skalan (Oken et al. 1982)
11. Förmåga att svälja orala mediciner.

12. Deltagaren har adekvat benmärgs- och organfunktion som definieras av följande laboratorievärden (som bedömts av det lokala laboratoriet för behörighet):

    Tillräcklig benmärgsfunktion:

    • absolut antal neutrofiler ≥1 000/mcL
    • trombocyter (vid operationstillfället) ≥100 000/mcL
    • hemoglobin ≥8,0 g/dL. Deltagare kan få erytrocyttransfusioner för att uppnå denna hemoglobinnivå enligt utredarens gottfinnande. Initial behandling får inte påbörjas tidigare än dagen efter erytrocyttransfusionen.

    Tillräcklig leverfunktion:

    • totalt bilirubin ≤1,5 ​​X ULN Deltagare med Gilberts syndrom med ett totalt bilirubin ≤2,0 gånger ULN och direkt bilirubin inom normala gränser tillåts.
    • AST(SGOT) ≤3 X institutionell ULN
    • ALT(SGPT) ≤3 X institutionell ULN
13. Bekräftat negativt serumgraviditetstest (β-hCG) innan studiebehandling påbörjas eller deltagare eller deltagare som inte längre är i fertil ålder på grund av kirurgisk, kemisk eller naturlig klimakteriet.
14. För kvinnor med reproduktionspotential: användning av mycket effektiv preventivmedel i minst 1 månad före screening och överenskommelse om att använda en sådan metod under studiedeltagandet och i ytterligare 6 månader efter avslutad behandling.
15. För män med reproduktionspotential: användning av kondom eller andra metoder för att säkerställa effektiv preventivmedel med partner och i ytterligare 6 månader efter avslutad behandling.
16. Avtal om att följa livsstilsöverväganden under hela studietiden
17. Deltagare som fått kemoterapi måste ha återhämtat sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤1) från de akuta effekterna av kemoterapi förutom kvarvarande alopeci eller grad 2 perifer neuropati före dag 1. En tvättperiod på minst 21 dagar krävs mellan sista kemoterapidosen och dag 1 (förutsatt att patienten inte fick strålbehandling).
18. Deltagare som fått strålbehandling måste ha genomgått och helt återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling. En tvättperiod på minst 14 dagar krävs mellan slutet av strålbehandlingen och dag 1.

Exklusions kriterier:

1. Nuvarande användning av kumarinhärledd antikoagulant för behandling, profylax eller annat. Terapi med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten.
2. Graviditet eller amning.
3. Kända allergiska reaktioner mot komponenter i abemaciclib eller LY3214996.
4. Aktiv infektion eller feber >38,5°C som kräver systemisk antibiotikabehandling, svampdödande eller antiviral behandling inom 4 veckor från dag 1.
5. Känd för att ha aktiv (akut eller kronisk) eller okontrollerad allvarlig infektion, leversjukdom som cirros, dekompenserad leversjukdom och aktiv och kronisk hepatit.
6. Känd aktiv systemisk bakterieinfektion (kräver intravenös [IV] antibiotika vid tidpunkten för studiebehandlingens start), svampinfektion eller detekterbar virusinfektion (såsom känd human immunbristvirus positivitet eller med känd aktiv hepatit B eller C [till exempel hepatit B yta antigen positiv]. Screening krävs inte för registrering.
7. Har en historia av central eller grenad retinal artär eller venös ocklusion med betydande synförlust eller andra retinala sjukdomar som orsakar nuvarande synnedsättning eller sannolikt skulle orsaka synnedsättning under studiens tidsperiod.
8. Deltagaren har allvarliga och/eller okontrollerade redan existerande medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle utesluta deltagande i denna studie (till exempel interstitiell lungsjukdom, svår dyspné i vila eller behov av syrgasbehandling, gravt nedsatt njurfunktion [t.ex. uppskattat kreatininclearance <30 ml/min], historia av större kirurgisk resektion som involverar mage eller tunntarm, eller redan existerande Crohns sjukdom eller ulcerös kolit eller ett redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré).
9. Tidigare behandling med någon CDK4/6-hämmare eller någon ERK1/2-hämmare. Tidigare terapi definieras som en terapeutisk dosering.
10. Behandling med annat prövningsläkemedel eller annan intervention inom 30 dagar före inskrivning eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst.
11. Få ett medel-QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) på ≥470 millisekunder på screening-elektrokardiogram (EKG) beräknat med hjälp av Bazetts formel.
12. Patienten har en personlig historia av något av följande tillstånd: synkope av kardiovaskulär etiologi, ventrikulär arytmi av patologiskt ursprung (inklusive, men inte begränsat till, ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer) eller plötsligt hjärtstillestånd.