LY3214996 Plus Abemaciclib bij recidiverende glioblastoompatiënten

Inclusiecriteria:

1. Eerdere resectie van een histologisch gediagnosticeerd WHO-glioom Graad IV, gedefinieerd als glioomdeelnemers bij wie progressie is opgetreden op of na standaardtherapie (Stupp-regime), waaronder maximale chirurgische resectie, temozolomide en gefractioneerde radiotherapie.
2. Recidief moet worden bevestigd door diagnostische biopsie met lokale pathologiebeoordeling of contrastversterkte MRI.
3. Deelnemers moeten preoperatief een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste 1 contrastverhogende laesie, met 2 loodrechte metingen van ten minste 1 cm, volgens de RANO-criteria.
4. Voldoende archiefmateriaal beschikbaar om geschiktheid te bevestigen.
5. Voor gliomen moet archiefweefsel het volgende aantonen: (a) RB-positiviteit (≥20%) op immunohistochemie (IHC); of geen RB-mutaties bij next-generation sequencing (NGS), (b) chromosomaal verlies van CDKN2A/B/C; of, CDK4/6-versterking op array CGH of NGS, (c) pERK-positiviteit (>30%) op IHC.
6. Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen (persoonlijk of door de wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing).
7. Deelnemer heeft vrijwillig ingestemd met deelname door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven (persoonlijk of via wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger(s) en instemming indien van toepassing). Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het protocol moet worden verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures. Als toestemming niet schriftelijk kan worden gegeven, moet deze formeel worden gedocumenteerd en bijgewoond, idealiter via een onafhankelijke vertrouwenspersoon.
8. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures.
9. Leeftijd ≥18 op het moment van toestemming
10. Een prestatiestatus (PS) ≤2 hebben op de Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG)-schaal (Oken et al. 1982)
11. Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken.

12. De deelnemer heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden (zoals beoordeeld door het lokale laboratorium om in aanmerking te komen):

    Adequate beenmergfunctie:

    • absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/mcl
    • bloedplaatjes (op het moment van de operatie) ≥100.000/mcl
    • hemoglobine ≥8,0 g/dL Deelnemers kunnen erytrocytentransfusies krijgen om dit hemoglobinegehalte te bereiken, naar goeddunken van de onderzoeker. De eerste behandeling mag niet eerder beginnen dan de dag na de erytrocytentransfusie.

    Adequate leverfunctie:

    • totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN Deelnemers met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine ≤2,0 maal ULN en directe bilirubine binnen normale grenzen zijn toegestaan.
    • AST(SGOT) ≤3 X institutionele ULN
    • ALT(SGPT) ≤3 X institutionele ULN
13. Bevestigde negatieve serumzwangerschapstest (β-hCG) vóór aanvang van de studiebehandeling of deelnemer of deelnemer die niet langer zwanger kan worden vanwege een chirurgische, chemische of natuurlijke menopauze.
14. Voor vruchtbare vrouwen: gebruik van zeer effectieve anticonceptie gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening en instemming om een ​​dergelijke methode te gebruiken tijdens deelname aan de studie en gedurende nog eens 6 maanden na het einde van de behandeling.
15. Voor mannen die zich kunnen voortplanten: gebruik van condooms of andere methoden om effectieve anticonceptie met partner te garanderen en gedurende nog eens 6 maanden na het einde van de behandeling.
16. Overeenkomst om zich te houden aan levensstijloverwegingen gedurende de hele duur van de studie
17. Deelnemers die chemotherapie kregen, moeten vóór dag 1 hersteld zijn (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad ≤1) van de acute effecten van chemotherapie, met uitzondering van residuele alopecia of perifere neuropathie graad 2. Er is een wash-outperiode van ten minste 21 dagen vereist tussen de laatste dosis chemotherapie en dag 1 (mits de patiënt geen radiotherapie heeft gekregen).
18. Deelnemers die radiotherapie hebben gekregen, moeten de acute effecten van radiotherapie hebben voltooid en volledig hersteld zijn. Tussen het einde van de radiotherapie en dag 1 is een wash-outperiode van ten minste 14 dagen vereist.

Uitsluitingscriteria:

1. Huidig ​​​​gebruik van van coumarine afgeleide anticoagulantia voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan.
2. Zwangerschap of borstvoeding.
3. Bekende allergische reacties op componenten van de abemaciclib of LY3214996.
4. Actieve infectie of koorts >38,5°C waarvoor systemische antibiotica, antischimmel- of antivirale therapie nodig is binnen 4 weken na dag 1.
5. Bekend met actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infectie, leverziekte zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte en actieve en chronische hepatitis.
6. Bekende actieve systemische bacteriële infectie (waarbij intraveneuze [IV] antibiotica nodig zijn op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart), schimmelinfectie of detecteerbare virale infectie (zoals bekende positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus of met bekende actieve hepatitis B of C [bijvoorbeeld antigeen positief]. Screening is niet vereist voor inschrijving.
7. Een voorgeschiedenis hebben van een centrale of vertakte retinale slagader of veneuze occlusie met aanzienlijk verlies van het gezichtsvermogen of andere retinale aandoeningen die huidige visusstoornissen veroorzaken of waarschijnlijk visusstoornissen zullen veroorzaken gedurende de periode van het onderzoek.
8. Deelnemer heeft een ernstige en/of ongecontroleerde reeds bestaande medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan dit onderzoek zou verhinderen (bijvoorbeeld interstitiële longziekte, ernstige kortademigheid in rust of waarvoor zuurstoftherapie nodig is, ernstige nierfunctiestoornis [bijv. geschatte creatinineklaring < 30 ml/min], voorgeschiedenis van een grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken was, of reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening resulterend in baseline graad 2 of hoger diarree).
9. Voorafgaande therapie met een CDK4/6-remmer of een ERK1/2-remmer. Voorafgaande therapie wordt gedefinieerd als een therapeutische dosering.
10. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of andere interventie binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van wat de langste is.
11. Laat een gemiddeld QT-interval corrigeren voor hartslag (QTc) van ≥470 milliseconden op screening-elektrocardiogram (ECG) zoals berekend met behulp van de formule van Bazett.
12. De patiënt heeft een persoonlijke geschiedenis van een van de volgende aandoeningen: syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie van pathologische oorsprong (inclusief, maar niet beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrillatie), of plotselinge hartstilstand.