LY3214996 plus Abemaciclib bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

1. Vorherige Resektion eines histologisch diagnostizierten WHO-Grad-IV-Glioms definiert als Gliom-Teilnehmer, die unter oder nach einer Standardtherapie (Stupp-Schema) Fortschritte gemacht haben, die eine maximale chirurgische Resektion, Temozolomid und fraktionierte Strahlentherapie umfasste.
2. Das Rezidiv muss durch diagnostische Biopsie mit Überprüfung der lokalen Pathologie oder kontrastverstärktes MRT bestätigt werden.
3. Die Teilnehmer müssen präoperativ eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens 1 kontrastverstärkende Läsion mit 2 senkrechten Messungen von mindestens 1 cm gemäß RANO-Kriterien.
4. Ausreichend Archivgewebe verfügbar, um die Berechtigung zu bestätigen.
5. Bei Gliomen muss Archivgewebe Folgendes aufweisen: (a) RB-Positivität (≥20 %) in der Immunhistochemie (IHC); oder keine RB-Mutationen bei Next-Generation-Sequencing (NGS), (b) chromosomaler Verlust von CDKN2A/B/C; oder CDK4/6-Amplifikation auf Array-CGH oder NGS, (c) pERK-Positivität (> 30 %) auf IHC.
6. Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung (persönlich oder ggf. durch den gesetzlich bevollmächtigten Vertreter).
7. Der Teilnehmer hat der Teilnahme freiwillig zugestimmt, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben hat (persönlich oder durch gesetzlich bevollmächtigte(n) Vertreter und ggf. Zustimmung). Vor jedem Screeningverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung für das Protokoll eingeholt werden. Wenn die Zustimmung nicht schriftlich ausgedrückt werden kann, muss sie formell dokumentiert und bezeugt werden, idealerweise durch einen unabhängigen vertrauenswürdigen Zeugen.
8. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten.
9. Alter ≥ 18 zum Zeitpunkt der Einwilligung
10. einen Leistungsstatus (PS) ≤2 auf der Eastern Cooperative Oncology (ECOG)-Skala haben (Oken et al. 1982)
11. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.

12. Der Teilnehmer hat eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert (wie vom örtlichen Labor für die Eignung beurteilt):

    Ausreichende Knochenmarkfunktion:

    • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
    • Blutplättchen (zum Zeitpunkt der Operation) ≥ 100.000/μl
    • Hämoglobin ≥8,0 g/dL Die Teilnehmer können nach Ermessen des Prüfarztes Erythrozytentransfusionen erhalten, um diesen Hämoglobinwert zu erreichen. Die Erstbehandlung darf frühestens am Tag nach der Erythrozytentransfusion beginnen.

    Ausreichende Leberfunktion:

    • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x ULN Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin ≤2,0 x ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zugelassen.
    • AST(SGOT) ≤3 X institutionelle ULN
    • ALT(SGPT) ≤3 X institutionelle ULN
13. Bestätigter negativer Schwangerschaftstest im Serum (β-hCG) vor Beginn der Studienbehandlung oder Teilnehmerin oder Teilnehmerin, die aufgrund einer chirurgischen, chemischen oder natürlichen Menopause nicht mehr gebärfähig ist.
14. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung für mindestens 1 Monat vor dem Screening und Zustimmung zur Anwendung einer solchen Methode während der Studienteilnahme und für weitere 6 Monate nach Ende der Behandlung.
15. Für Männer im gebärfähigen Alter: Verwendung von Kondomen oder anderen Methoden zur Gewährleistung einer wirksamen Empfängnisverhütung beim Partner und für weitere 6 Monate nach Beendigung der Behandlung.
16. Zustimmung zur Einhaltung der Überlegungen zum Lebensstil während der gesamten Studiendauer
17. Teilnehmer, die eine Chemotherapie erhalten haben, müssen sich von den akuten Wirkungen der Chemotherapie erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≤1), mit Ausnahme von verbleibender Alopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2 vor Tag 1. Zwischen der letzten Chemotherapiedosis und Tag 1 ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen erforderlich (vorausgesetzt, der Patient hat keine Strahlentherapie erhalten).
18. Teilnehmer, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeschlossen und sich vollständig davon erholt haben. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und Tag 1 ist eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen erforderlich.

Ausschlusskriterien:

1. Gegenwärtige Verwendung von aus Cumarin gewonnenem Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt.
2. Schwangerschaft oder Stillzeit.
3. Bekannte allergische Reaktionen auf Bestandteile von Abemaciclib oder LY3214996.
4. Aktive Infektion oder Fieber > 38,5 °C, die innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1 eine systemische antibiotische, antimykotische oder antivirale Therapie erfordern.
5. Bekannte aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektion, Lebererkrankung wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung und aktive und chronische Hepatitis.
6. Bekannte aktive systemische bakterielle Infektion (erfordert intravenöse [IV] Antibiotika zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung), Pilzinfektion oder nachweisbare virale Infektion (z Antigen-positiv]. Eine Prüfung ist für die Einschreibung nicht erforderlich.
7. Vorgeschichte einer zentralen oder verzweigten Netzhautarterie oder eines venösen Verschlusses mit signifikantem Sehverlust oder anderen Netzhauterkrankungen, die eine aktuelle Sehbehinderung verursachen oder wahrscheinlich über den Zeitraum der Studie zu einer Sehbehinderung führen würden.
8. Der Teilnehmer hat schwerwiegende und/oder unkontrollierte Vorerkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min], größere chirurgische Resektion des Magens oder Dünndarms in der Vorgeschichte oder vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führte).
9. Vorherige Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor oder einem ERK1/2-Inhibitor. Eine vorherige Therapie wird als therapeutische Dosierung definiert.
10. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder einer anderen Intervention innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
11. Haben Sie ein mittleres QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) von ≥ 470 Millisekunden auf dem Screening-Elektrokardiogramm (EKG), berechnet nach der Bazett-Formel.
12. Der Patient hat eine persönliche Vorgeschichte mit einem der folgenden Zustände: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herzstillstand.