Curiethérapie avec le durvalumab ou le trémélimumab pour le traitement des patientes atteintes de tumeurs malignes gynécologiques résistantes au platine, réfractaires, récurrentes ou métastatiques

Critère d'intégration:

• Les sujets atteints de tumeurs malignes gynécologiques résistantes au platine ou réfractaires, récurrentes ou métastatiques, y compris le cancer de l'ovaire, de l'endomètre ou du col de l'utérus, sont éligibles à l'inscription. Les sujets inadaptés ou refusant la chimiothérapie à base de platine sont autorisés à s'inscrire
• Maladie mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version (v)1.1. Ainsi, les sujets atteints d'une maladie métastatique doivent avoir au moins 1 lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme > = 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec la tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et qui convient à une mesure répétée précise conformément aux directives RECIST v1.1
• Maladie susceptible d'être traitée en toute sécurité par curiethérapie
• Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Espérance de vie >= 12 semaines
• Les sujets doivent consentir à fournir un échantillon de tumeur archivé dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude (c'est-à-dire à partir de la signature du consentement du sujet pour participer à l'étude). Si elle n'est pas disponible, les sujets doivent avoir au moins 1 lésion susceptible d'être biopsiée et consentir à fournir une biopsie fraîche avant le traitement. Des tissus d'archives supplémentaires datant de plus de 12 mois avant l'entrée dans l'étude sont également demandés, si disponibles, pour soutenir les analyses exploratoires
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 (ou 1,0) x (>= 1500 par mm^3)
• Numération plaquettaire >= 100 (ou 75) x 10^9/L (>= 75 000 par mm^3)

• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)

  • Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas il doit être =< 5 x LSN
• Créatinine < 3 x limite supérieure de la normale
• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les femmes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent
• Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Les femmes >= 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec dernières règles il y a plus d'un an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi

Critère d'exclusion:

• Utilisation antérieure d'inhibiteurs de point de contrôle
• Radiothérapie antérieure dans laquelle la ligne d'isodose à 50 % chevauche le site prévu pour la curiethérapie
• Radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou plus
• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude)
• Participation à une autre étude clinique avec un agent pharmaceutique thérapeutique expérimental, c'est-à-dire une chimiothérapie, une thérapie ciblée ou une immunothérapie = < 21 jours ou = < 5 demi-vies
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
• Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) = < 21 jours ou 5 demi-vies avant la première dose du médicament à l'étude. Si un temps de sevrage suffisant ne s'est pas produit en raison du calendrier ou des propriétés pharmacocinétiques (PK) d'un agent, une période de sevrage plus longue sera nécessaire, comme convenu par AstraZeneca/MedImmune et l'investigateur
• Toute toxicité non résolue du National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade >= 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion
• Les sujets atteints de neuropathie de grade >= 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude
• Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude
• Toute chimiothérapie concomitante, produit de recherche (IP), traitement biologique ou hormonal pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) est acceptable
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable
• Histoire de la transplantation allogénique d'organes

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Sujets atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Sujets souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les sujets sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Sujets atteints de maladie cœliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des événements indésirables (EI) ou compromettre la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  • Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue >= 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière. Les sujets suspects de métastases cérébrales lors du dépistage doivent subir une IRM (de préférence) ou un scanner, chacun de préférence avec un contraste IV du cerveau avant l'entrée dans l'étude. Les métastases cérébrales ne seront pas enregistrées comme lésions cibles RECIST au départ si l'étude permet aux sujets présentant des métastases cérébrales (mets)
• A des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées et / ou une méningite carcinomateuse identifiée soit sur l'imagerie cérébrale de base (RECIST) obtenue pendant la période de dépistage, soit identifiée avant la signature de l'ICF. Les sujets dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition qu'ils présentent une stabilité radiographique (définie comme 2 images cérébrales, toutes deux obtenues après traitement des métastases cérébrales. Ces examens d'imagerie doivent tous deux être obtenus à au moins quatre semaines d'intervalle et ne montrer aucun signe de progression intracrânienne). De plus, tout symptôme neurologique qui s'est développé à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doit avoir disparu ou être stable soit, sans l'utilisation de stéroïdes, soit être stable avec une dose de stéroïdes = < 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent pendant au moins 14 jours avant le début du traitement. Les métastases cérébrales ne seront pas enregistrées comme lésions cibles RECIST au départ

• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) >= 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle)

  • Pour les études en monothérapie durvalumab et en association durvalumab + tremelimumab, ce critère peut être supprimé. Pour durvalumab +/- tremelimumab en association avec un agent à potentiel pro-arythmique ou dont l'effet de l'association sur l'intervalle QT n'est pas connu si ce critère doit être retenu. La sécurité du sujet et le SKG cardiaque doivent être consultés au besoin
• Antécédents d'immunodéficience primaire active
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose (TB) conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [VHB] (HBsAg)), l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les sujets ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les sujets positifs pour l'anticorps de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les sujets, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP
• Sujets féminins enceintes ou qui allaitent ou sujets masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un moyen de contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude
• Randomisation ou traitement antérieur dans une précédente étude clinique sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement
• Déterminé par l'investigateur que le sujet n'est pas apte à participer à l'étude et qu'il est peu probable que le sujet se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'IP ou à tout excipient