Brachyterapia durwalumabem lub tremelimumabem w leczeniu pacjentek z opornymi na leczenie platyną, opornymi na leczenie, nawracającymi lub przerzutowymi nowotworami ginekologicznymi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjentki z opornymi na platynę lub opornymi na leczenie, nawracającymi lub przerzutowymi nowotworami ginekologicznymi, w tym rakiem jajnika, endometrium lub szyjki macicy, kwalifikują się do rejestracji. Pacjenci niekwalifikujący się lub odmawiający chemioterapii opartej na platynie mogą zostać zapisani
• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1. W związku z tym pacjenci z chorobą przerzutową muszą mieć co najmniej 1 zmianę, wcześniej nienaświetlaną, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako >=10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) i który jest odpowiedni do dokładnych powtarzanych pomiarów zgodnie z wytycznymi RECIST v1.1
• Choroba, którą można bezpiecznie leczyć za pomocą brachyterapii
• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na dostarczenie zarchiwizowanej próbki guza w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania (tj. od osoby podpisującej zgodę na udział w badaniu). Jeśli nie są dostępne, pacjenci powinni mieć co najmniej 1 zmianę nadającą się do biopsji i wyrazić zgodę na wykonanie świeżej biopsji przed leczeniem. Jeśli są dostępne, wymagana jest również dodatkowa tkanka archiwalna sprzed 12 miesięcy przed włączeniem do badania w celu wsparcia analiz eksploracyjnych
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 (lub 1,0) x (>= 1500 na mm^3)
• Liczba płytek >= 100 (lub 75) x 10^9/L (>= 75 000 na mm^3)

• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)

  • Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni tylko po konsultacji z lekarzem
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że występują przerzuty do wątroby, w takim przypadku należy być =< 5 x GGN
• Kreatynina < 3 x górna granica normy
• Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku
• Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Kobiety w wieku >= 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnia miesiączka > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym poddanie się leczeniu oraz zaplanowane wizyty i badania, w tym wizyty kontrolne

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze użycie inhibitorów punktów kontrolnych
• Wcześniejsza radioterapia, w której linia izodozy pokrywa się w 50% z miejscem przeznaczonym do brachyterapii
• Radioterapia do ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 lub wyższy
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego)
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym terapeutycznym środkiem farmaceutycznym, tj. chemioterapią, terapią celowaną lub immunoterapią =< 21 dni lub =< 5 okresów półtrwania
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
• Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) =< 21 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką badanego leku. Jeżeli ze względu na harmonogram lub właściwości farmakokinetyczne (PK) środka nie nastąpił wystarczający czas wypłukiwania, wymagany będzie dłuższy okres wypłukiwania, zgodnie z ustaleniami firmy AstraZeneca/MedImmune i badacza
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność Stopień >= 2 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia
• Osoby z neuropatią stopnia >= 2 będą oceniane indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
• Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, badany produkt (IP), terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Osoby z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Osoby bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączone, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymaganiami badania, znacznie zwiększyć ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (AE) lub zagrozić zdolności uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby >= 5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Przerzuty do mózgu lub kompresja rdzenia kręgowego. Osoby z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badań przesiewowych powinny mieć wykonane MRI (preferowane) lub tomografię komputerową, najlepiej z IV kontrastem mózgu przed włączeniem do badania. Przerzuty do mózgu nie będą rejestrowane jako zmiany docelowe RECIST na początku badania, jeśli badanie pozwoli pacjentom z przerzutami do mózgu (mets)
• Ma nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakotwórcze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wykryte na podstawie podstawowego obrazowania mózgu (RECIST) uzyskanego w okresie przesiewowym lub zidentyfikowanego przed podpisaniem ICF. Osoby, u których leczono przerzuty do mózgu, mogą uczestniczyć pod warunkiem, że wykażą stabilność radiologiczną (zdefiniowaną jako 2 obrazy mózgu, z których oba uzyskano po leczeniu przerzutów do mózgu. Oba te skany obrazowe powinny być wykonane w odstępie co najmniej czterech tygodni i nie wykazują oznak progresji wewnątrzczaszkowej). Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się w wyniku przerzutów do mózgu lub ich leczenia, muszą ustąpić lub ustabilizować się bez stosowania steroidów lub być stabilne przy dawce steroidu wynoszącej =< 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednik przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia. Przerzuty do mózgu nie będą rejestrowane jako zmiany docelowe RECIST na początku badania

• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) >= 470 ms obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut)

  • W przypadku badań durwalumabu w monoterapii i skojarzenia durwalumabu z tremelimumabem to kryterium można usunąć. W przypadku durwalumabu +/- tremelimumab w skojarzeniu z lekiem o potencjale proarytmicznym lub gdy wpływ połączenia na QT nie jest znany, czy to kryterium powinno zostać zachowane. W razie potrzeby należy skonsultować się z bezpieczeństwem pacjenta i SKG serca
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego (HBsAg) wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV]), zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Osoby z wynikiem pozytywnym na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po ostatniej dawce terapii skojarzonej durwalumabu i tremelimumabu
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku
• Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym durwalumabu i (lub) tremelimumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia
• Stwierdzono przez badacza, że ​​uczestnik nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby uczestnik przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań
• Znana alergia lub nadwrażliwość na IP lub jakąkolwiek substancję pomocniczą