Brachyterapi med Durvalumab eller Tremelimumab til behandling af patienter med platinresistente, refraktære, tilbagevendende eller metastatiske gynækologiske maligniteter

Inklusionskriterier:

• Personer med platin-resistente eller refraktære, tilbagevendende eller metastatiske gynækologiske maligniteter, herunder ovarie-, endometrie- eller livmoderhalskræft er berettiget til tilmelding. Forsøgspersoner, der er uegnede eller nægter platinbaseret kemoterapi, får lov til at tilmeldes
• Målbar sygdom i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1 kriterier. Personer med metastatisk sygdom skal således have mindst 1 læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som >=10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have en kort akse ≥15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), og som er egnet til nøjagtig gentagen måling i henhold til RECIST v1.1 retningslinjer
• Sygdom, der kan behandles sikkert med brachyterapi
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i denne protokol
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Forventet levetid på >= 12 uger
• Forsøgspersonerne skal give samtykke til at levere en arkiveret tumorprøve inden for 12 måneder før undersøgelsens start (dvs. fra forsøgspersonen har underskrevet samtykke til at deltage i undersøgelsen). Hvis det ikke er tilgængeligt, skal forsøgspersonerne have mindst 1 læsion, der er modtagelig for biopsi, og samtykke til at give en frisk biopsi før behandling. Der anmodes også om yderligere arkivvæv fra mere end 12 måneder før studiestart, hvis det er tilgængeligt, for at understøtte eksplorative analyser
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 (eller 1,0) x (>= 1500 pr. mm^3)
• Blodpladeantal >= 100 (eller 75) x 10^9/L (>= 75.000 pr. mm^3)

• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)

  • Dette gælder ikke for personer med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være =< 5 x ULN
• Kreatinin < 3 x øvre normalgrænse
• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale forsøgspersoner. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder
• Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Kvinder >= 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft stråleinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
• Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående brug af checkpoint-hæmmere
• Forudgående stråling, hvor 50 % isodoselinjen overlapper med det tilsigtede sted for brachyterapi
• Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 2 eller derover
• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet)
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et afprøvende terapeutisk farmaceutisk middel, dvs. kemoterapi, målrettet terapi eller immunterapi =< 21 dage eller =< 5 halveringstider
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
• Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) =< 21 dage eller 5 halveringstider før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis der ikke er opstået tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller farmakokinetiske (PK) egenskaber, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt mellem AstraZeneca/MedImmune og investigator
• Enhver uafklaret toksicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne
• Emner med grad >= 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen
• Personer med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen
• Enhver samtidig kemoterapi, undersøgelsesprodukt (IP), biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel
• Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel
• Historie om allogen organtransplantation

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Personer med vitiligo eller alopeci
  • Personer med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Forsøgspersoner uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Personer med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig uønskede hændelser (AE'er) væsentligt eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom >= 5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Forsøgspersoner med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukken) eller CT, hver fortrinsvis med IV-kontrast af hjernen før studiestart. Hjernemetastaser vil ikke blive registreret som RECIST mållæsioner ved baseline, hvis undersøgelsen tillader forsøgspersoner med hjernemetastaser (mets)
• Har ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis, der er identificeret enten på basislinje-hjernebilleddannelsen (RECIST) opnået under screeningsperioden eller identificeret før underskrivelsen af ​​ICF. Forsøgspersoner, hvis hjernemetastaser er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser radiografisk stabilitet (defineret som 2 hjernebilleder, som begge er taget efter behandling af hjernemetastaserne. Disse billedscanninger bør begge foretages med mindst fire ugers mellemrum og viser ingen tegn på intrakraniel progression). Derudover skal eventuelle neurologiske symptomer, der udvikles enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling, enten være forsvundet eller være stabile, uden brug af steroider, eller være stabile på en steroiddosis på =< 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende i mindst 14 dage før påbegyndelse af behandlingen. Hjernemetastaser vil ikke blive registreret som RECIST-mållæsioner ved baseline

• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >= 470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogram (EKG) (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum)

  • For durvalumab monoterapi og durvalumab + tremelimumab kombinationsundersøgelser kan dette kriterium fjernes. For durvalumab +/- tremelimumab i kombination med et middel med proarytmisk potentiale, eller hvor kombinationens effekt på QT ikke er kendt, om dette kriterium skal bibeholdes. Emnesikkerhed og hjerte-SKG bør konsulteres efter behov
• Anamnese med aktiv primær immundefekt
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der omfatter klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose (TB) test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt hepatitis B virus [HBV] overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Personer med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Forsøgspersoner, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP
• Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer
• Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uanset tildeling af behandlingsarm
• Afgjort af investigator, at forsøgspersonen er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og forsøgspersonen sandsynligvis ikke vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for IP eller ethvert hjælpestof