Brachytherapie mit Durvalumab oder Tremelimumab zur Behandlung von Patienten mit platinresistenten, refraktären, rezidivierenden oder metastasierten gynäkologischen Malignomen

Einschlusskriterien:

• Zur Einschreibung berechtigt sind Probanden mit platinresistenten oder refraktären, rezidivierenden oder metastasierten gynäkologischen Malignomen, einschließlich Eierstock-, Endometrium- oder Gebärmutterhalskrebs. Probanden, die für eine platinbasierte Chemotherapie ungeeignet sind oder diese ablehnen, dürfen eingeschrieben werden
• Messbare Krankheit gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1. Daher müssen Personen mit metastasierender Erkrankung mindestens 1 Läsion aufweisen, die zuvor nicht bestrahlt wurde und bei Studienbeginn mittels Computertomographie genau auf >=10 mm im längsten Durchmesser gemessen werden kann (mit Ausnahme von Lymphknoten, deren kurze Achse ≥15 mm sein muss). (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) und das für genaue wiederholte Messungen gemäß den RECIST v1.1-Richtlinien geeignet ist
• Krankheit, die mit Brachytherapie sicher behandelt werden kann
• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Lebenserwartung >= 12 Wochen
• Die Probanden müssen der Bereitstellung einer archivierten Tumorprobe innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn zustimmen (d. h. ab der Unterzeichnung der Einwilligung des Probanden zur Teilnahme an der Studie). Falls nicht verfügbar, sollten die Probanden mindestens eine Läsion haben, die für eine Biopsie geeignet ist, und der Bereitstellung einer frischen Biopsie vor der Behandlung zustimmen. Sofern verfügbar, wird auch zusätzliches Archivgewebe von mehr als 12 Monaten vor Studienbeginn angefordert, um explorative Analysen zu unterstützen
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 (oder 1,0) x (>= 1500 pro mm^3)
• Thrombozytenzahl >= 100 (oder 75) x 10^9/L (>= 75.000 pro mm^3)

• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  • Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist und keine Hämolyse oder Leberpathologie vorliegt), die nur in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss dies der Fall sein sein =< 5 x ULN
• Kreatinin < 3 x Obergrenze des Normalwerts
• Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest bei weiblichen Probanden vor der Menopause. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten die folgenden altersspezifischen Anforderungen
• Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie)
• Frauen >= 50 Jahre würden als postmenopausal gelten, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahlenbedingte Menopause hatten, deren letzte Menstruation > 1 Jahr zurückliegt, und eine chemotherapiebedingte Menopause hatten Die letzte Menstruation liegt >1 Jahr zurück oder wurde einer chirurgischen Sterilisation unterzogen (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Durchführung einer Behandlung und geplanter Besuche und Untersuchungen einschließlich Nachuntersuchungen

Ausschlusskriterien:

• Vorheriger Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren
• Vorherige Bestrahlung, bei der die 50 %-Isodosenlinie mit der vorgesehenen Stelle für die Brachytherapie überlappt
• Strahlenbehandlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2 oder höher
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienort)
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem therapeutischen Prüfpräparat, d. h. Chemotherapie, gezielte Therapie oder Immuntherapie =< 21 Tage oder =< 5 Halbwertszeiten
• Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
• Erhalt der letzten Dosis einer Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisierung, monoklonale Antikörper) = < 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn aufgrund des Zeitplans oder der pharmakokinetischen (PK)-Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit erreicht wurde, ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie zwischen AstraZeneca/MedImmune und dem Prüfarzt vereinbart
• Jede ungelöste Toxizität der National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >= 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
• Probanden mit Neuropathie Grad >= 2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt beurteilt
• Patienten mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab vernünftigerweise nicht auszugehen ist, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfpräparat (IP), biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfer definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel
• Geschichte der allogenen Organtransplantation

• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Personen mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
  • Probanden ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Personen mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse (UE) erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

• Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung >= 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose
• Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. Bei Probanden mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollte vor Studienbeginn eine MRT (bevorzugt) oder CT, jeweils vorzugsweise mit IV-Kontrast des Gehirns, durchgeführt werden. Hirnmetastasen werden zu Studienbeginn nicht als RECIST-Zielläsionen erfasst, wenn die Studie Probanden mit Hirnmetastasen (Mets) zulässt.
• Hat unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis festgestellt, entweder auf der Basisbildgebung des Gehirns (RECIST), die während des Screening-Zeitraums durchgeführt wurde, oder die vor der Unterzeichnung des ICF festgestellt wurde. Probanden, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, sofern sie eine radiologische Stabilität aufweisen (definiert als 2 Hirnbilder, die beide nach der Behandlung der Hirnmetastasen angefertigt werden). Diese bildgebenden Scans sollten beide im Abstand von mindestens vier Wochen angefertigt werden und dürfen keine Anzeichen einer intrakraniellen Progression zeigen. Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Folge der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, entweder ohne den Einsatz von Steroiden abgeklungen oder stabil sein oder bei einer Steroiddosis von =< 10 mg/Tag Prednison oder stabil bleiben sein Äquivalent für mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung. Hirnmetastasen werden zu Studienbeginn nicht als RECIST-Zielläsionen erfasst

• Mittleres QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) >= 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKG) (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten)

  • Für Durvalumab-Monotherapie- und Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationsstudien kann dieses Kriterium entfernt werden. Für Durvalumab +/- Tremelimumab in Kombination mit einem Wirkstoff mit proarrhythmischem Potenzial oder wenn die Wirkung der Kombination auf QT nicht bekannt ist, sollte dieses Kriterium beibehalten werden. Bei Bedarf sollten die Sicherheit des Probanden und das Herz-SKG konsultiert werden
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie Tests auf Tuberkulose (TB) gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntermaßen positives Ergebnis des Oberflächenantigens (HBsAg) des Hepatitis-B-Virus [HBV]), Hepatitis C oder Humanes Immundefizienzvirus (positive HIV 1/2-Antikörper). Teilnahmeberechtigt sind Personen mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg). Probanden mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen
  • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)
• Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Probanden sollten, sofern sie eingeschrieben sind, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis
• Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Probanden im fortpflanzungsfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments
• Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie zu Durvalumab und/oder Tremelimumab, unabhängig von der Zuweisung des Behandlungsarms
• Der Prüfer stellt fest, dass der Proband für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass es unwahrscheinlich ist, dass der Proband die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen IP oder einen der Hilfsstoffe