Brachytherapie met Durvalumab of Tremelimumab voor de behandeling van patiënten met platina-resistente, refractaire, recidiverende of gemetastaseerde gynaecologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen met platina-resistente of refractaire, recidiverende of gemetastaseerde gynaecologische maligniteiten, waaronder eierstok-, endometrium- of baarmoederhalskanker, komen in aanmerking voor inschrijving. Proefpersonen die ongeschikt zijn of chemotherapie op basis van platina weigeren, mogen worden ingeschreven
• Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1 criteria. Proefpersonen met gemetastaseerde ziekte moeten dus ten minste 1 laesie hebben, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als >=10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen volgens de RECIST v1.1-richtlijnen
• Ziekte die veilig kan worden behandeld met brachytherapie
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Levensverwachting van >= 12 weken
• Proefpersonen moeten toestemming geven voor het verstrekken van een gearchiveerd tumorspecimen binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (dwz vanaf het moment dat de proefpersoon toestemming heeft gegeven voor deelname aan het onderzoek). Indien niet beschikbaar, moeten proefpersonen ten minste 1 laesie hebben die vatbaar is voor biopsie en toestemming geven voor een verse biopsie voorafgaand aan de behandeling. Bijkomend archiefmateriaal van meer dan 12 maanden voorafgaand aan het begin van het onderzoek wordt ook gevraagd, indien beschikbaar, ter ondersteuning van verkennende analyses
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 (of 1,0) x (>= 1500 per mm^3)
• Aantal bloedplaatjes >= 100 (of 75) x 10^9/L (>= 75.000 per mm^3)

• Serumbilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)

  • Dit is niet van toepassing op proefpersonen met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het moet zijn =< 5 x ULN
• Creatinine < 3 x bovengrens van normaal
• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale proefpersonen. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing
• Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of onderging chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• Vrouwen >= 50 jaar oud zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie)
• De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaand gebruik van checkpointremmers
• Eerdere bestraling waarbij de lijn van 50% isodose overlapt met de beoogde plaats voor brachytherapie
• Bestralingsbehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 2 of hoger
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor AstraZeneca-personeel als voor personeel op de onderzoekslocatie)
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een therapeutisch farmaceutisch middel in onderzoek, d.w.z. chemotherapie, gerichte therapie of immunotherapie =< 21 dagen of =< 5 halfwaardetijden
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
• Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) =< 21 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als er niet voldoende wash-outtijd is opgetreden vanwege het schema of de farmacokinetische (PK) eigenschappen van een middel, is een langere wash-outperiode vereist, zoals overeengekomen door AstraZeneca/MedImmune en de onderzoeker
• Elke onopgeloste toxiciteit National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad >= 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria
• Proefpersonen met graad >= 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts
• Proefpersonen met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts
• Elke gelijktijdige chemotherapie, onderzoeksproduct (IP), biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Proefpersonen met vitiligo of alopecia
  • Proefpersonen met hypothyreoïdie (bijv. Na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Proefpersonen zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Proefpersonen met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de onderzoeksvereiste beperken, het risico op bijwerkingen (AE's) substantieel verhogen of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte >= 5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
• Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Proefpersonen met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een MRI (bij voorkeur) of CT ondergaan, elk bij voorkeur met IV-contrast van de hersenen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Hersenmetastasen worden bij aanvang niet geregistreerd als RECIST-doellaesies als studie het mogelijk maakt voor proefpersonen met hersenmetastasen (mets)
• Heeft onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis geïdentificeerd ofwel op de baseline brain imaging (RECIST) verkregen tijdens de screeningperiode of geïdentificeerd voorafgaand aan de ondertekening van de ICF. Proefpersonen van wie de hersenmetastasen zijn behandeld mogen deelnemen mits zij radiografisch stabiel zijn (gedefinieerd als 2 hersenbeelden die beide zijn verkregen na behandeling van de hersenmetastasen. Deze beeldvormende scans moeten beide met een tussenpoos van ten minste vier weken worden gemaakt en geen tekenen van intracraniale progressie vertonen). Bovendien moeten eventuele neurologische symptomen die zich hebben ontwikkeld als gevolg van de hersenmetastasen of de behandeling ervan, zijn verdwenen of stabiel zijn, hetzij zonder gebruik van steroïden, hetzij stabiel zijn op een dosis steroïden van =< 10 mg/dag prednison of het equivalent ervan gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling. Hersenmetastasen worden bij aanvang niet geregistreerd als RECIST-doellaesies

• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) >= 470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG) (binnen 15 minuten met 5 minuten tussenruimte)

  • Voor durvalumab-monotherapie en durvalumab + tremelimumab-combinatieonderzoeken kan dit criterium worden geschrapt. Voor durvalumab +/- tremelimumab in combinatie met een middel met pro-aritmisch potentieel of waarvan het effect van de combinatie op QT niet bekend is of dit criterium behouden moet blijven. De veiligheid van de patiënt en de cardiale SKG moeten indien nodig worden geraadpleegd
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose (tbc) in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief hepatitis B-virus [HBV] oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen). Proefpersonen met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: proefpersonen, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel
• Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm
• Vastgesteld door de onderzoeker dat de proefpersoon ongeschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de proefpersoon voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor IP of een hulpstof