Braquiterapia com Durvalumabe ou Tremelimumabe para o Tratamento de Pacientes com Neoplasias Ginecológicas Resistentes à Platina, Refratárias, Recorrentes ou Metastáticas

Critério de inclusão:

• Indivíduos com neoplasias ginecológicas resistentes à platina ou refratárias, recorrentes ou metastáticas, incluindo câncer de ovário, endométrio ou cervical são elegíveis para inscrição. Indivíduos inadequados ou que recusam quimioterapia à base de platina podem se inscrever
• Doença mensurável de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1 critérios. Assim, indivíduos com doença metastática devem ter pelo menos 1 lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como >=10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos que devem ter um eixo curto ≥15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e que seja adequado para medições repetidas precisas de acordo com as diretrizes RECIST v1.1
• Doença passível de ser tratada com segurança com braquiterapia
• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Expectativa de vida >= 12 semanas
• Os indivíduos devem consentir em fornecer uma amostra de tumor arquivada dentro de 12 meses antes da entrada no estudo (ou seja, desde que o indivíduo assine o consentimento para participar do estudo). Se não estiver disponível, os indivíduos devem ter pelo menos 1 lesão passível de biópsia e consentir em fornecer uma biópsia recente pré-tratamento. Tecido de arquivo adicional de mais de 12 meses antes da entrada no estudo também é solicitado, se disponível, para apoiar análises exploratórias
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 (ou 1,0) x (>= 1500 por mm^3)
• Contagem de plaquetas >= 100 (ou 75) x 10^9/L (>= 75.000 por mm^3)

• Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)

  • Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser =< 5 x LSN
• Creatinina < 3 x limite superior do normal
• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para mulheres na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam
• Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidos a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
• Mulheres >= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia)
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento

Critério de exclusão:

• Uso prévio de inibidores de checkpoint
• Radiação anterior na qual a linha de isodose de 50% se sobrepõe ao local pretendido para braquiterapia
• Tratamento de radiação em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou mais
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
• Participação em outro estudo clínico com um agente farmacêutico terapêutico experimental, ou seja, quimioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia = < 21 dias ou = < 5 meias-vidas
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) = < 21 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do medicamento em estudo. Se não tiver ocorrido tempo de eliminação suficiente devido ao cronograma ou às propriedades farmacocinéticas (PK) de um agente, será necessário um período de eliminação mais longo, conforme acordado entre a AstraZeneca/MedImmune e o investigador
• Qualquer toxicidade não resolvida National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau >= 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
• Indivíduos com neuropatia de grau >= 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo
• Indivíduos com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo
• Qualquer quimioterapia concomitante, produto de investigação (IP), terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável
• Procedimento cirúrgico maior (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável
• Histórico de transplante alogênico de órgãos

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Indivíduos com vitiligo ou alopecia
  • Sujeitos com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Indivíduos sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Indivíduos com doença celíaca controlados apenas com dieta
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de eventos adversos (EAs) ou comprometer a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida >= 5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Indivíduos com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencialmente) ou tomografia computadorizada, cada uma preferencialmente com contraste IV do cérebro antes da entrada no estudo. As metástases cerebrais não serão registradas como lesões-alvo RECIST na linha de base se o estudo permitir indivíduos com metástases cerebrais (mets)
• Tem metástases não tratadas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa identificadas na imagem cerebral basal (RECIST) obtida durante o período de triagem ou identificada antes da assinatura do TCLE. Indivíduos cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar, desde que apresentem estabilidade radiográfica (definida como 2 imagens cerebrais, ambas obtidas após o tratamento das metástases cerebrais. Esses exames de imagem devem ser obtidos com pelo menos quatro semanas de intervalo e não mostrar nenhuma evidência de progressão intracraniana). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou estar estáveis, sem o uso de esteróides, ou estáveis ​​com uma dose de esteróides de =< 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento. As metástases cerebrais não serão registradas como lesões-alvo RECIST no início do estudo

• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECG) (dentro de 15 minutos com 5 minutos de intervalo)

  • Para estudos de monoterapia com durvalumabe e combinação de durvalumabe + tremelimumabe, esse critério pode ser removido. Para durvalumab +/- tremelimumab em combinação com um agente com potencial pró-arrítmico ou quando o efeito da combinação no QT não é conhecido, se este critério deve ser mantido. A segurança do sujeito e o SKG cardíaco devem ser consultados conforme necessário
• História de imunodeficiência primária ativa
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose (TB) de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do vírus da hepatite B [HBV] (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Indivíduos com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Indivíduos positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para ácido ribonucléico (RNA) de HCV

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os indivíduos, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP
• Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou indivíduos do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estão dispostos a empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose de durvalumabe + terapia combinada de tremelimumabe
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo
• Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento
• Determinado pelo investigador que o sujeito não é adequado para participar do estudo e é improvável que o sujeito cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao IP ou a qualquer excipiente