Braquiterapia con Durvalumab o Tremelimumab para el tratamiento de pacientes con neoplasias malignas ginecológicas resistentes al platino, refractarias, recurrentes o metastásicas

Criterios de inclusión:

• Los sujetos con neoplasias ginecológicas malignas resistentes o refractarias al platino, recurrentes o metastásicas, incluido el cáncer de ovario, de endometrio o de cuello uterino, son elegibles para la inscripción. Los sujetos inadecuados o que rechazan la quimioterapia basada en platino pueden inscribirse
• Enfermedad medible según los criterios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versión (v) 1.1. Por lo tanto, los sujetos con enfermedad metastásica deben tener al menos 1 lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como >=10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥15 mm) con tomografía computarizada (CT) o imágenes por resonancia magnética (MRI) y que es adecuado para mediciones repetidas precisas según las pautas RECIST v1.1
• Enfermedad susceptible de ser tratada de forma segura con braquiterapia
• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Esperanza de vida >= 12 semanas
• Los sujetos deben dar su consentimiento para proporcionar una muestra de tumor archivada dentro de los 12 meses anteriores al ingreso al estudio (es decir, desde que el sujeto firmó el consentimiento para participar en el estudio). Si no está disponible, los sujetos deben tener al menos 1 lesión susceptible de biopsia y dar su consentimiento para proporcionar una biopsia fresca previa al tratamiento. También se solicita tejido de archivo adicional de más de 12 meses antes del ingreso al estudio, si está disponible, para respaldar los análisis exploratorios.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 (o 1,0) x (>= 1500 por mm^3)
• Recuento de plaquetas >= 100 (o 75) x 10^9/L (>= 75 000 por mm^3)

• Bilirrubina sérica =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)

  • Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser =< 5 x ULN
• Creatinina < 3 x límite superior de lo normal
• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para mujeres premenopáusicas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad
• Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
• Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía)
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Uso previo de inhibidores de puntos de control
• Radiación previa en la que la línea de isodosis del 50 % se superpone con el sitio previsto para la braquiterapia
• Tratamiento de radiación a más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 o más
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
• Participación en otro estudio clínico con un agente farmacéutico terapéutico en investigación, es decir, quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia =< 21 días o =< 5 semividas
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) = < 21 días o 5 semividas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al cronograma o las propiedades farmacocinéticas (PK) de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por AstraZeneca/MedImmune y el investigador.
• Cualquier toxicidad no resuelta del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado >= 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
• Los sujetos con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
• Los sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Cualquier quimioterapia concurrente, producto de investigación (PI), terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. El uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal) es aceptable
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable
• Historia del trasplante alogénico de órganos

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Sujetos con vitíligo o alopecia
  • Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir sujetos sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Sujetos con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos (EA) o comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >= 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los sujetos con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferiblemente) o una tomografía computarizada, cada una preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro antes de ingresar al estudio. Las metástasis cerebrales no se registrarán como lesiones objetivo RECIST al inicio si el estudio permite sujetos con metástasis cerebrales (mets)
• Tiene metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas y/o meningitis carcinomatosa identificadas en las imágenes cerebrales de referencia (RECIST) obtenidas durante el período de selección o identificadas antes de firmar el ICF. Los sujetos cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar siempre que muestren estabilidad radiográfica (definida como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales). Estas exploraciones por imágenes deben obtenerse con al menos cuatro semanas de diferencia y no mostrar evidencia de progresión intracraneal). Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o de su tratamiento debe haberse resuelto o ser estable, sin el uso de esteroides, o es estable con una dosis de esteroides de =< 10 mg/día de prednisona o su equivalente durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento. Las metástasis cerebrales no se registrarán como lesiones diana RECIST al inicio

• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia)

  • Para los estudios de monoterapia con durvalumab y de combinación de durvalumab + tremelimumab, este criterio puede eliminarse. Para durvalumab +/- tremelimumab en combinación con un agente con potencial proarrítmico o cuando se desconoce el efecto de la combinación sobre el intervalo QT, si se debe mantener este criterio. Se debe consultar la seguridad del sujeto y el SKG cardíaco según sea necesario.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis (TB) de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie (HBsAg) del virus de la hepatitis B [VHB]), hepatitis C, o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los sujetos positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: los sujetos, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP
• Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando o sujetos masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab + terapia de combinación de tremelimumab
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio
• Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento
• Determinado por el investigador que el sujeto no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el sujeto cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio
• Alergia o hipersensibilidad conocida a la IP o a algún excipiente