Brachyterapie s durvalumabem nebo tremelimumabem pro léčbu pacientek s platinou rezistentními, refrakterními, recidivujícími nebo metastatickými gynekologickými malignitami

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty s platinou rezistentními nebo refrakterními, recidivujícími nebo metastatickými gynekologickými malignitami, včetně rakoviny vaječníků, endometria nebo děložního čípku, jsou způsobilé k zařazení. Subjekty, které nejsou vhodné nebo odmítají chemoterapii na bázi platiny, se mohou zapsat
• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1. Subjekty s metastatickým onemocněním tedy musí mít alespoň 1 lézi, která nebyla předtím ozářena, kterou lze na začátku přesně změřit jako >=10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI) a která je vhodná pro přesné opakované měření podle pokynů RECIST v1.1
• Onemocnění, které lze bezpečně léčit brachyterapií
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů
• Subjekty musí souhlasit s poskytnutím archivovaného vzorku nádoru během 12 měsíců před vstupem do studie (tj. od podpisu souhlasu subjektu s účastí ve studii). Pokud není k dispozici, subjekty by měly mít alespoň 1 lézi přístupnou biopsii a souhlasit s poskytnutím čerstvé biopsie před léčbou. Je také požadována další archivní tkáň z doby delší než 12 měsíců před vstupem do studie, pokud je k dispozici, na podporu průzkumných analýz
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 (nebo 1,0) x (>= 1500 na mm^3)
• Počet krevních destiček >= 100 (nebo 75) x 10^9/l (>= 75 000 na mm^3)

• Sérový bilirubin = < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)

  • To se nevztahuje na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být =< 5 x ULN
• Kreatinin < 3 x horní hranice normálu
• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk
• Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii)
• Ženy ve věku >= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly menopauzu vyvolanou chemoterapií s poslední menstruace před > 1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii)
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování

Kritéria vyloučení:

• Předchozí použití inhibitorů kontrolních bodů
• Předchozí ozařování, při kterém se linie 50 % izodózy překrývá s místem zamýšleným pro brachyterapii
• Radiační léčba na více než 30 % kostní dřeně nebo s širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 nebo vyšší
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie)
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným terapeutickým farmaceutickým činidlem, tj. chemoterapie, cílená terapie nebo imunoterapie =< 21 dnů nebo =< 5 poločasů
• Současné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
• Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky) =< 21 dní nebo 5 poločasů před první dávkou studovaného léku. Pokud nedojde k dostatečnému vymývacímu času kvůli schématu nebo farmakokinetickým (PK) vlastnostem látky, bude vyžadováno delší vymývací období, jak se dohodlo AstraZeneca/MedImmune a zkoušející
• Jakákoli nevyřešená toxicita National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň >= 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
• Subjekty s neuropatií stupně >= 2 budou hodnoceny případ od případu po konzultaci s lékařem studie
• Subjekty s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že by se exacerbace léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem mohla důvodně prohloubit, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie
• Jakákoli souběžná chemoterapie, zkoumaný přípravek (IP), biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné
• Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Subjekty s vitiligem nebo alopecií
  • Subjekty s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Subjekty bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeny, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Subjekty s celiakií kontrolované pouze dietou
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku nežádoucích příhod (AE) nebo ohrozit schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění >= 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Mozkové metastázy nebo komprese míchy. Subjekty s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měly mít před vstupem do studie MRI (výhodně) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku. Mozkové metastázy nebudou na začátku zaznamenány jako cílové léze RECIST, pokud studie umožňuje subjektům s mozkovými metastázami (mets)
• Má neléčené metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu identifikované buď na základním zobrazení mozku (RECIST) získaném během období screeningu nebo identifikované před podepsáním ICF. Subjekty, jejichž mozkové metastázy byly léčeny, se mohou zúčastnit za předpokladu, že vykazují rentgenovou stabilitu (definovanou jako 2 mozkové snímky, z nichž oba jsou získány po léčbě mozkových metastáz. Tyto zobrazovací skeny by měly být získány s odstupem alespoň čtyř týdnů a neměly by vykazovat žádné známky intrakraniální progrese). Kromě toho jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být stabilní buď bez použití steroidů, nebo jsou stabilní při dávce steroidů =< 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu po dobu nejméně 14 dnů před zahájením léčby. Mozkové metastázy nebudou na začátku zaznamenány jako cílové léze RECIST

• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) >= 470 ms vypočteno ze 3 elektrokardiogramů (EKG) (do 15 minut s odstupem 5 minut)

  • Pro monoterapii durvalumabem a kombinační studie durvalumab + tremelimumab lze toto kritérium odstranit. Pro durvalumab +/- tremelimumab v kombinaci s látkou s proarytmickým potenciálem nebo tam, kde není znám účinek kombinace na QT, má být toto kritérium zachováno. V případě potřeby by měla být konzultována bezpečnost subjektu a srdeční SKG
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu (TB) v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B [HBV] (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilé, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Subjekty, pokud jsou zapsány, by neměly dostat živou vakcínu během IP a do 30 dnů po poslední dávce IP
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva
• Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve
• Zkoušející určil, že subjekt není vhodný k účasti ve studii a je nepravděpodobné, že by subjekt dodržel studijní postupy, omezení a požadavky
• Známá alergie nebo přecitlivělost na IP nebo kteroukoli pomocnou látku