使用 Durvalumab 或 Tremelimumab 进行近距离放疗治疗铂耐药、难治性、复发性或转移性妇科恶性肿瘤患者

纳入标准：

• 患有铂耐药或难治性、复发性或转移性妇科恶性肿瘤（包括卵巢癌、子宫内膜癌或宫颈癌）的受试者有资格入组。 允许不适合或拒绝铂类化疗的受试者入组
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 标准的可测量疾病。 因此，患有转移性疾病的受试者必须有至少 1 个先前未受过照射的病灶，可以在基线时用计算机断层扫描准确测量为最长直径 >=10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥15 毫米） (CT) 或磁共振成像 (MRI)，并且适合根据 RECIST v1.1 指南进行准确的重复测量
• 可通过近距离放射治疗安全治疗的疾病
• 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
• 预期寿命 >= 12 周
• 受试者必须在进入研究前 12 个月内同意提供存档的肿瘤标本（即从受试者签署参与研究的同意书开始）。 如果不可用，受试者应至少有 1 个病变适合活检，并同意提供治疗前的新鲜活检。 如果有的话，还要求提供研究开始前超过 12 个月的额外档案组织，以支持探索性分析
• 血红蛋白 >= 9.0 克/分升
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5（或 1.0）x（>= 1500/mm^3）
• 血小板计数 >= 100（或 75）x 10^9/L（>=75,000/mm^3）

• 血清胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)

  • 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的胆红素血症）的受试者，只有在咨询他们的医生后才允许
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须是 =< 5 x ULN
• 肌酐 < 3 x 正常值上限
• 女性绝经前受试者的绝经后状态或阴性尿液或血清妊娠试验的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用
• 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后或接受手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
• 年龄≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，末次月经 > 1 年前有放射诱发的绝经，化疗诱发的绝经有最后一次月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）
• 受试者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进

排除标准：

• 先前使用检查点抑制剂
• 50% 等剂量线与近距离治疗的预期部位重叠的先前辐射
• 在研究药物首次给药后 4 周内对超过 30% 的骨髓进行放射治疗或进行大范围放射治疗
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 2 或更高
• 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）
• 参与另一项研究性治疗药物的临床研究，即化学疗法、靶向疗法或免疫疗法 =< 21 天或 =< 5 个半衰期
• 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间
• 接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体）=< 研究药物首次给药前 21 天或 5 个半衰期。 如果由于药物的时间表或药代动力学 (PK) 特性而没有足够的洗脱时间，则需要更长的洗脱期，经阿斯利康/MedImmune 和研究者同意
• 任何未解决的毒性国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 >= 2 来自先前的抗癌治疗，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外
• 与研究医师协商后，将根据个案对等级 >= 2 神经病变的受试者进行评估
• 具有不可逆毒性的受试者不会被合理预期会因使用 durvalumab 或 tremelimumab 治疗而加剧，只有在咨询研究医师后才能纳入
• 用于癌症治疗的任何同步化疗、研究产品 (IP)、生物制剂或激素疗法。 可接受同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）
• 首次 IP 给药前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。 注：姑息性孤立病灶的局部手术是可以接受的
• 同种异体器官移植史

• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

  • 患有白斑或脱发的受试者
  • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在过去 5 年内没有活动性疾病的受试者可以包括在内，但必须在与研究医师协商后
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的遵守，大大增加发生不良事件 (AE) 的风险或损害受试者提供书面知情同意书的能力

• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在首次 IP 给药前 >= 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
• 软脑膜癌病史
• 脑转移或脊髓压迫。 在筛选时疑似脑转移的受试者应在进入研究之前进行 MRI（首选）或 CT，最好分别进行脑部 IV 对比。 如果研究允许受试者患有脑转移 (mets)，则脑转移将不会被记录为基线时的 RECIST 靶病灶
• 未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎在筛选期间获得的基线脑成像 (RECIST) 中确定或在签署 ICF 之前确定。 接受过脑转移瘤治疗的受试者可以参加，前提是他们表现出放射学稳定性（定义为 2 张脑图像，均在脑转移瘤治疗后获得。 这些成像扫描应至少间隔 4 周进行，并且没有显示颅内进展的证据）。 此外，由于脑转移或其治疗而出现的任何神经系统症状必须在不使用类固醇的情况下得到解决或稳定，或者在类固醇剂量 =< 10 mg/天的泼尼松或它相当于治疗开始前至少 14 天。 基线时脑转移不会被记录为 RECIST 靶病灶

• 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的平均 QT 间期 >= 470 毫秒，根据 3 次心电图 (ECG) 计算（15 分钟内，间隔 5 分钟）

  • 对于 durvalumab 单一疗法和 durvalumab + tremelimumab 组合研究，可以删除此标准。 对于 durvalumab +/- tremelimumab 与具有促心律失常潜力的药物的组合，或者组合对 QT 的影响未知的情况，是否应保留此标准。 应根据需要咨询受试者安全和心脏 SKG
• 活动性原发性免疫缺陷病史
• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病 (TB) 检测）、乙型肝炎（已知阳性乙型肝炎病毒 [HBV] 表面抗原 (HBsAg) 结果）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的受试者符合条件。 仅当聚合酶链反应对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的受试者才有资格

• 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
• 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：受试者，如果登记，在接受 IP 时和最后一剂 IP 后最多 30 天内不应接种活疫苗
• 怀孕或哺乳期的女性受试者或具有生殖潜力的男性或女性受试者从筛选到最后一次 durvalumab 单一疗法后 90 天或最后一次 durvalumab + tremelimumab 联合疗法后 180 天不愿采用有效的节育措施
• 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应
• 无论治疗组分配如何，先前的 durvalumab 和/或 tremelimumab 临床研究中的先前随机化或治疗
• 研究者确定受试者不适合参加研究且受试者不太可能遵守研究程序、限制和要求
• 已知对 IP 或任何赋形剂过敏或过敏