Brachyterapi med Durvalumab eller Tremelimumab för behandling av patienter med platinaresistenta, refraktära, återkommande eller metastaserande gynekologiska maligniteter

Inklusionskriterier:

• Patienter med platinaresistent eller refraktär, återkommande eller metastaserande gynekologiska maligniteter, inklusive äggstockscancer, endometrie- eller livmoderhalscancer är berättigade till inskrivning. Försökspersoner som är olämpliga eller vägrar platinabaserad kemoterapi tillåts registreras
• Mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1 kriterier. Således måste försökspersoner med metastaserad sjukdom ha minst 1 lesion, inte tidigare bestrålad, som kan mätas exakt vid baslinjen som >=10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha en kort axel ≥15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och som är lämplig för noggrann upprepad mätning enligt RECIST v1.1 riktlinjer
• Sjukdom som kan behandlas säkert med brachyterapi
• Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Förväntad livslängd på >= 12 veckor
• Försökspersonerna måste samtycka till att tillhandahålla ett arkiverat tumörprov inom 12 månader före studiestart (dvs. från att försökspersonen har skrivit på samtycke för att delta i studien). Om det inte finns tillgängligt ska försökspersonerna ha minst 1 lesion som är mottaglig för biopsi och samtycke till att ge en ny biopsi före behandlingen. Ytterligare arkivvävnad från mer än 12 månader före studiestart begärs också, om tillgänglig, för att stödja utforskande analyser
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 (eller 1,0) x (>= 1500 per mm^3)
• Trombocytantal >= 100 (eller 75) x 10^9/L (>= 75 000 per mm^3)

• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)

  • Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser finns, i vilket fall det måste vara =< 5 x ULN
• Kreatinin < 3 x övre normalgräns
• Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga pre-menopausala försökspersoner. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller
• Kvinnor < 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Kvinnor >= 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för > 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senaste mens för mer än ett år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
• Försökspersonen är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning

Exklusions kriterier:

• Tidigare användning av checkpoint-hämmare
• Tidigare strålning där 50 % isodoslinjen överlappar avsedd plats för brachyterapi
• Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 2 eller högre
• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen)
• Deltagande i en annan klinisk studie med ett terapeutiskt läkemedel som är undersökt, t.ex. kemoterapi, riktad terapi eller immunterapi =< 21 dagar eller =< 5 halveringstider
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie
• Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar) =< 21 dagar eller 5 halveringstider före den första dosen av studieläkemedlet. Om tillräcklig uttvättningstid inte har inträffat på grund av schemat eller farmakokinetiska (PK) egenskaper hos ett medel, kommer en längre uttvättningsperiod att krävas, enligt överenskommelse mellan AstraZeneca/MedImmune och utredaren
• All olöst toxicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena som definieras i inklusionskriterierna
• Ämnen med grad >= 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren
• Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren
• Eventuell samtidig kemoterapi, utredningsprodukt (IP), biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabelt
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel
• Historik om allogen organtransplantation

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Personer med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Försökspersoner utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
  • Försökspersoner med celiaki kontrollerad av enbart diet
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk situation som skulle/social sjukdom begränsa överensstämmelse med studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar (AE) eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

• Historik om en annan primär malignitet förutom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom >= 5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
• Historik av leptomeningeal karcinomatos
• Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Försökspersoner med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör ha en MRT (föredraget) eller CT var och en helst med IV-kontrast av hjärnan innan studiestart. Hjärnmetastaser kommer inte att registreras som RECIST mållesioner vid baslinjen om studien tillåter försökspersoner med hjärnmetastaser (mets)
• Har obehandlade metastaser i det centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit identifierad antingen på baslinjeavbildningen av hjärnan (RECIST) erhållen under screeningsperioden eller identifierad före signering av ICF. Försökspersoner vars hjärnmetastaser har behandlats kan delta förutsatt att de visar röntgenstabilitet (definierad som 2 hjärnbilder, som båda erhålls efter behandling av hjärnmetastaserna. Dessa avbildningsskanningar bör båda erhållas med minst fyra veckors mellanrum och inte visa några tecken på intrakraniell progression). Dessutom måste alla neurologiska symtom som utvecklats antingen som ett resultat av hjärnmetastaserna eller deras behandling ha försvunnit eller vara stabila antingen, utan användning av steroider, eller vara stabila på en steroiddos på =< 10 mg/dag av prednison eller motsvarande i minst 14 dagar före behandlingens början. Hjärnmetastaser kommer inte att registreras som RECIST mållesioner vid baslinjen

• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) >= 470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum)

  • För durvalumab monoterapi och durvalumab + tremelimumab kombinationsstudier kan detta kriterium tas bort. För durvalumab +/- tremelimumab i kombination med ett medel med proarytmisk potential eller där effekten av kombinationen på QT inte är känd om detta kriterium bör bibehållas. Ämnessäkerhet och hjärt-SKG bör konsulteras vid behov
• Historik med aktiv primär immunbrist
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och tuberkulos (TB) testning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt hepatit B virus [HBV] ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C, eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Försökspersoner som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA)

• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Försökspersoner, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP
• Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen
• Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab och/eller tremelimumab oavsett behandlingsarmstilldelning
• Fastställt av utredaren att försökspersonen är olämplig att delta i studien och att försökspersonen sannolikt inte kommer att följa studieprocedurer, restriktioner och krav
• Känd allergi eller överkänslighet mot IP eller något hjälpämne