Brachiterapia con Durvalumab o Tremelimumab per il trattamento di pazienti con neoplasie ginecologiche resistenti al platino, refrattarie, ricorrenti o metastatiche

Criterio di inclusione:

• I soggetti con neoplasie ginecologiche resistenti al platino o refrattarie, ricorrenti o metastatiche, tra cui carcinoma ovarico, endometriale o cervicale sono idonei per l'arruolamento. Possono essere arruolati soggetti non idonei o che rifiutano la chemioterapia a base di platino
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1. Pertanto, i soggetti con malattia metastatica devono avere almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come >=10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere un asse corto ≥15 mm) con tomografia computerizzata (CT) o risonanza magnetica (MRI) e che sia adatto per misurazioni ripetute accurate secondo le linee guida RECIST v1.1
• Malattia suscettibile di essere trattata in sicurezza con la brachiterapia
• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Aspettativa di vita >= 12 settimane
• I soggetti devono acconsentire a fornire un campione di tumore archiviato entro 12 mesi prima dell'ingresso nello studio (ovvero, dal soggetto che firma il consenso a partecipare allo studio). Se non disponibile, i soggetti devono avere almeno 1 lesione suscettibile di biopsia e il consenso a fornire una biopsia fresca prima del trattamento. È inoltre richiesto, se disponibile, tessuto d'archivio aggiuntivo da oltre 12 mesi prima dell'ingresso nello studio per supportare le analisi esplorative
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 (o 1,0) x (>= 1500 per mm^3)
• Conta piastrinica >= 100 (o 75) x 10^9/L (>= 75.000 per mm^3)

• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)

  • Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere =< 5 x ULN
• Creatinina < 3 volte il limite superiore della norma
• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per soggetti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età
• Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• Le donne >= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia)
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up

Criteri di esclusione:

• Uso precedente di inibitori del checkpoint
• Radiazione precedente in cui la linea di isodose al 50% si sovrappone al sito previsto per la brachiterapia
• Trattamento con radiazioni su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 2 o superiore
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio)
• Partecipazione a un altro studio clinico con un agente farmaceutico terapeutico sperimentale, ad esempio chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia =< 21 giorni o =< 5 emivite
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) =<21 giorni o 5 emivite prima della prima dose del farmaco in studio. Se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche (PK) di un agente, sarà necessario un periodo di wash-out più lungo, come concordato tra AstraZeneca/MedImmune e lo sperimentatore
• Qualsiasi tossicità non risolta National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado >= 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
• I soggetti con neuropatia di grado >= 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio
• I soggetti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale (IP), terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad es. terapia ormonale sostitutiva) è accettabile
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile
• Storia del trapianto di organi allogenici

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Soggetti con vitiligine o alopecia
  • Soggetti con ipotiroidismo (ad es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • Possono essere inclusi soggetti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni, ma solo previa consultazione con il medico dello studio
  • Soggetti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con il requisito dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi (AE) o compromettere la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota >= 5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. I soggetti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una risonanza magnetica (preferibilmente) o TC, ciascuna preferibilmente con contrasto IV del cervello prima dell'ingresso nello studio. Le metastasi cerebrali non saranno registrate come lesioni target RECIST al basale se lo studio consente soggetti con metastasi cerebrali (mets)
• Ha metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate e / o meningite carcinomatosa identificate sull'imaging cerebrale di base (RECIST) ottenuto durante il periodo di screening o identificato prima della firma dell'ICF. I soggetti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino stabilità radiografica (definita come 2 immagini cerebrali, entrambe ottenute dopo il trattamento delle metastasi cerebrali. Queste scansioni di imaging devono essere ottenute entrambe ad almeno quattro settimane di distanza e non mostrare alcuna evidenza di progressione intracranica). Inoltre, tutti i sintomi neurologici che si sono sviluppati a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento devono essersi risolti o essere stabili, senza l'uso di steroidi, o essere stabili con una dose steroidea di =< 10 mg/die di prednisone o il suo equivalente per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento. Le metastasi cerebrali non saranno registrate come lesioni bersaglio RECIST al basale

• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >= 470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza)

  • Per gli studi di combinazione con durvalumab in monoterapia e durvalumab + tremelimumab questo criterio può essere rimosso. Per durvalumab +/- tremelimumab in combinazione con un agente con potenziale pro-aritmico o se l'effetto della combinazione sul QT non è noto se questo criterio deve essere mantenuto. La sicurezza del soggetto e l'SKG cardiaco dovrebbero essere consultati secondo necessità
• Storia di immunodeficienza primaria attiva
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi (TB) in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBV] (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi mentre ricevono IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o soggetti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + terapia di combinazione di tremelimumab
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio
• Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab e/o tremelimumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento
• Determinato dallo sperimentatore che il soggetto non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il soggetto rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
• Allergia o ipersensibilità nota all'IP o a qualsiasi eccipiente