Брахитерапия дурвалумабом или тремелимумабом для лечения пациентов с платинорезистентными, рефрактерными, рецидивирующими или метастатическими гинекологическими злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

• Субъекты с резистентными к платине или рефрактерными, рецидивирующими или метастатическими гинекологическими злокачественными новообразованиями, включая рак яичников, эндометрия или шейки матки, имеют право на участие. Субъекты, не подходящие или отказывающиеся от химиотерапии на основе платины, могут быть зачислены
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1. Таким образом, у субъектов с метастатическим заболеванием должно быть по крайней мере 1 очаг, ранее не облученный, который можно точно измерить на исходном уровне как >=10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥15 мм) с помощью компьютерной томографии. (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) и подходит для точных повторных измерений в соответствии с рекомендациями RECIST v1.1.
• Болезнь, которую можно безопасно лечить с помощью брахитерапии
• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель
• Субъекты должны дать согласие на предоставление архивного образца опухоли в течение 12 месяцев до включения в исследование (т. е. с момента подписания субъектом согласия на участие в исследовании). Если это недоступно, субъекты должны иметь по крайней мере 1 поражение, поддающееся биопсии, и согласие на проведение свежей биопсии перед лечением. Также запрашивается дополнительная архивная ткань, полученная более чем за 12 месяцев до включения в исследование, если таковая имеется, для поддержки исследовательского анализа.
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1,5 (или 1,0) x (>= 1500 на мм^3)
• Количество тромбоцитов >= 100 (или 75) x 10^9/л (>= 75 000 на мм^3)

• Билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)

  • Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае она должна быть =< 5 х ВГН
• Креатинин < 3 x верхняя граница нормы
• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования
• Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Женщины >= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, у них была вызванная химиотерапией менопауза с последние менструации более 1 года назад или хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия)
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• Предшествующее использование ингибиторов контрольных точек
• Предшествующее облучение, при котором линия 50% изодоз перекрывается с предполагаемым участком для брахитерапии
• Лучевая терапия более 30% костного мозга или широкое поле облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 2 или выше
• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре)
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым терапевтическим фармацевтическим агентом, например химиотерапией, таргетной терапией или иммунотерапией = < 21 дня или = < 5 периодов полувыведения
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) = < 21 день или 5 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого препарата. Если достаточного времени вымывания не произошло из-за графика или фармакокинетических (ФК) свойств агента, потребуется более длительный период вымывания по согласованию между AstraZeneca/MedImmune и исследователем.
• Любая неразрешенная токсичность по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) >= 2 степени после предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения
• Субъекты с невропатией степени >= 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
• Субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Любая одновременная химиотерапия, исследовательский продукт (ИП), биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.
• История аллогенной трансплантации органов

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Субъекты с витилиго или алопецией
  • Субъекты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Субъекты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Субъекты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения нежелательных явлений (НЯ) или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и без известного активного заболевания >= 5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• История лептоменингеального карциноматоза
• Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Субъекты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга до включения в исследование. Метастазы в головной мозг не будут регистрироваться как целевые поражения RECIST на исходном уровне, если исследование допускает субъектов с метастазами в головной мозг (mets).
• Имеет нелеченые метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит, выявленные либо на исходной визуализации головного мозга (RECIST), полученной в период скрининга, либо выявленные до подписания МКФ. Субъекты, у которых метастазы в головной мозг прошли лечение, могут участвовать при условии, что они демонстрируют радиографическую стабильность (определяемую как 2 изображения головного мозга, оба из которых получены после лечения метастазов в головной мозг). Эти томографические изображения должны быть получены с интервалом не менее четырех недель и не должны показывать признаков внутричерепного прогрессирования). Кроме того, любые неврологические симптомы, которые развились либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны были исчезнуть или быть стабильными либо без применения стероидов, либо быть стабильными при дозе стероидов = < 10 мг/день преднизолона или его эквивалент не менее чем за 14 дней до начала лечения. Метастазы в головной мозг не будут регистрироваться как целевые поражения RECIST на исходном уровне.

• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) >= 470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) (в течение 15 минут с интервалом 5 минут)

  • Для монотерапии дурвалумабом и исследований комбинации дурвалумаб + тремелимумаб этот критерий может быть удален. Для дурвалумаб +/- тремелимумаб в комбинации с агентом с проаритмическим потенциалом или когда влияние комбинации на QT неизвестно, следует ли сохранить этот критерий. При необходимости следует проконсультироваться о безопасности субъекта и СКГ сердца.
• История активного первичного иммунодефицита
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез (ТБ) в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBV] (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Субъекты с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) подходят. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (HCV) подходят только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) HCV.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание. Субъекты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
• Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или субъекты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от назначения группы лечения
• Определено исследователем, что субъект не подходит для участия в исследовании и вряд ли субъект будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к IP или любому вспомогательному веществу