Sacituzumab Govitecan +/- Pembrolizumab Dans HR+ / HER2 - MBC

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer du sein invasif confirmé histologiquement ou cytologiquement avec une maladie localement avancée ou métastatique non résécable. Les participants sans confirmation pathologique ou cytologique de la maladie métastatique doivent présenter des preuves sans équivoque de métastases à l'examen physique ou à l'évaluation radiologique, c'est-à-dire une maladie visible de la paroi thoracique ou des métastases à l'imagerie répondant aux critères radiologiques standard (c.-à-d. ganglions lymphatiques de plus de 1 cm de diamètre dans le petit axe).
• Les participants doivent avoir un cancer du sein HR-positif, HER2-négatif (ER> 1% et / ou, PR> 1%, HER2-négatif selon les directives ASCO CAP) lors de l'examen pathologique local. Si un patient a plus d'un résultat histologique, l'échantillon le plus récent sera considéré pour l'inclusion.
• Les participants doivent avoir progressé sur ou dans les 12 mois suivant l'hormonothérapie adjuvante ou avoir progressé sur au moins une ligne d'hormonothérapie pour la maladie métastatique, et être considérés comme des candidats appropriés pour la chimiothérapie.
• Les participants doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable selon RECIST 1.1. Par exemple, les patients atteints d'une maladie osseuse uniquement seront autorisés à participer.
• Les participants doivent accepter de subir une biopsie de recherche, si la tumeur est accessible en toute sécurité, au départ. Des tissus d'archives précédemment collectés seront également obtenus sur tous les participants. Les tissus doivent être localisés et leur disponibilité confirmée au moment de l'inscription. Les participants doivent accepter une nouvelle biopsie obligatoire 3 à 6 semaines après le début du traitement, si la tumeur est accessible en toute sécurité.
• Chimiothérapie antérieure : les participants peuvent avoir reçu 0 à 1 régimes chimiothérapeutiques antérieurs pour le cancer du sein métastatique et doivent avoir été en arrêt de traitement par chimiothérapie pendant au moins 14 jours avant le début du traitement de l'étude. Si une chimiothérapie antérieure a été administrée pendant moins d'un cycle, elle ne sera pas comptée comme une ligne antérieure. Aucun conjugué anticorps-médicament contenant de l'irinotécan ou de la topoisomérase I dans le contexte métastatique ou néo/adjuvant n'est autorisé. Toutes les toxicités liées à une chimiothérapie antérieure doivent être résolues en CTCAE v5.0 de grade 1 ou inférieur, sauf que l'alopécie peut être de n'importe quel grade et que la neuropathie peut être de grade 2 ou inférieur.
• Traitement biologique antérieur : les patients doivent avoir interrompu tout traitement biologique au moins 14 jours avant le début du traitement de l'étude. Toutes les toxicités liées à un traitement biologique antérieur doivent être résolues en CTCAE v5.0 grade 1 ou inférieur.
• Traitement ciblé antérieur : le traitement ciblé doit avoir été interrompu ≥ 14 jours avant le début du traitement à l'étude. Toutes les toxicités liées à un traitement ciblé antérieur doivent être résolues en CTCAE v5.0 grade 1 ou inférieur.
• Radiothérapie antérieure : les patients peuvent avoir déjà reçu une radiothérapie. La radiothérapie doit être terminée au moins 7 jours avant le début du traitement à l'étude (au moins 7 jours pour la SRS), et toutes les toxicités liées à une radiothérapie antérieure doivent avoir été résolues en CTCAE v5.0 de grade 1 ou inférieur, sauf indication contraire par protocole. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.

• Les métastases cérébrales déjà traitées sont autorisées, avec les dispositions suivantes :

  • Le SRS antérieur doit être terminé ≥ 7 jours avant le début du traitement de l'étude
  • Une RTCE préalable doit être terminée ≥ 7 jours avant le début du traitement de l'étude.
  • Toute utilisation de corticostéroïdes pour les métastases cérébrales doit avoir été interrompue pendant ≥ 7 jours avant le début du traitement de l'étude.
• Les participants sous bisphosphonates ou inhibiteurs du ligand RANK peuvent continuer à recevoir un traitement pendant le traitement à l'étude et peuvent également initier un traitement avec ces agents à l'étude si cela est cliniquement indiqué.
• Le sujet a ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG 0-1 (Karnofsky > 60%).

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mcL
  • Plaquettes ≥100 000/mcL
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT est dans la plage thérapeutique de l'anticoagulant
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (ou ≤ 2,0 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle ou ≤ 5 × LSN institutionnelle pour les participants présentant des métastases hépatiques documentées
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN institutionnelle OU clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min/ 1,73 m2 pour les participants dont les taux de créatinine sont supérieurs à la LSN institutionnelle.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude. Le potentiel de procréation est défini comme les participants qui n'ont pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus).
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate. La contraception est nécessaire en commençant par la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 180 jours (6 mois) après la dernière dose du médicament à l'étude. Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine et les dispositifs intra-utérins en cuivre. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les contraceptifs hormonaux sont contre-indiqués dans le cancer du sein HR+.
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions relatives à la ou aux méthodes de contraception pendant la durée du traitement à l'étude avec le pembrolizumab et 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Le participant doit être capable de comprendre et de respecter le protocole et disposé à signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2 ou sacituzumab govitecan. Traitement antérieur avec de l'irinotécan ou des conjugués anticorps-médicament contenant de la topoisomérase I à tout moment pour un stade précoce ou une maladie métastatique.
• Hypersensibilité antérieure aux excipients du traitement par pembrolizumab ou sacituzumab govitecan.
• Antécédents connus d'homozygotie UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) *28 allèles, qui est associée à un risque accru de neutropénie et de diarrhée liée à l'irinotécan.

Remarque : L'administration simultanée d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants de l'UGT1A1 n'est pas autorisée au cours de l'étude.

• Métastases cérébrales connues non traitées, symptomatiques ou nécessitant une thérapie pour contrôler les symptômes.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude. Les patients doivent avoir récupéré de tous les effets de toute intervention chirurgicale majeure.
• Maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une maladie systémique non maligne non contrôlée, des convulsions non contrôlées ou une maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude de l'avis de l'investigateur traitant.
• Le participant a une condition médicale qui nécessite une thérapie stéroïdienne systémique chronique (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur (y compris les agents modificateurs de la maladie) et a eu besoin d'une telle thérapie au cours des 2 dernières années. Thérapie de remplacement (par ex. thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de thérapie systémique.
• Le participant a des antécédents documentés de maladie ou de syndrome auto-immun qui nécessite actuellement des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs.
• Antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité des stéroïdes ou pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
• Les personnes ayant des antécédents d'une seconde tumeur maligne ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes. Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles sont indemnes de la maladie depuis au moins 3 ans ou sont considérées par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette tumeur maligne. Les personnes atteintes des cancers suivants qui ont été diagnostiqués et traités au cours des 3 dernières années sont éligibles : carcinome in situ du col de l'utérus/de la prostate, cancer superficiel de la vessie, cancer de la peau autre que le mélanome. Les patients atteints d'autres cancers diagnostiqués au cours des 3 dernières années et jugés à faible risque de récidive doivent être discutés avec l'investigateur principal de l'étude afin de déterminer leur éligibilité.
• Le participant a des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B (défini comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (défini comme l'ARN du VHC détecté [qualitatif]). Les participants séropositifs ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques de la thérapie antirétrovirale combinée avec les médicaments à l'étude et du risque accru d'infections mortelles. Remarque : aucun test de dépistage du VIH, de l'hépatite B ou de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
• Le participant a reçu un vaccin vivant dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, BCG et vaccin contre la typhoïde. L'utilisation du vaccin inactivé contre la grippe saisonnière est autorisée.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• On ne sait pas si le pembrolizumab est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson, les participantes qui allaitent ne sont pas éligibles à l'inscription.