Sacituzumab Govitecan +/- Pembrolizumab In HR+ / HER2 - MBC

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt invazív emlőrákban kell állniuk, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegséggel. Azon résztvevőknél, akiknél a metasztázisos betegség kóros vagy citológiailag nem igazolódott, a fizikális vagy radiológiai értékelés alapján egyértelmű bizonyítékkal kell rendelkezni a metasztázisra, azaz látható mellkasfali betegségre vagy metasztázisokra a standard radiológiai kritériumoknak megfelelő képalkotáson (pl. 1 cm-nél nagyobb nyirokcsomók a rövid tengely átmérőjében).
• A résztvevőknek HR-pozitív, HER2-negatív emlőrákban kell szenvedniük (ER>1% és/vagy PR>1%, HER2-negatív az ASCO CAP-irányelvek szerint) a helyi patológiai felülvizsgálat során. Ha egy betegnél egynél több szövettani eredmény van, akkor a legfrissebb mintát veszik figyelembe.
• A résztvevőknek előrehaladottnak kell lenniük az adjuváns endokrin terápia során, vagy az azt követő 12 hónapon belül, vagy legalább egy endokrin terápia során előrehaladottnak kell lenniük, és megfelelő jelölteknek kell tekinteni őket a kemoterápiára.
• A résztvevőknek értékelhető vagy mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint. Például a csak csontbetegségben szenvedő betegek részt vehetnek.
• A résztvevőknek bele kell egyezniük a kutatási biopszia alá, ha a daganat biztonságosan hozzáférhető, az induláskor. A korábban összegyűjtött archív szöveteket is megkapják minden résztvevőről. A szövetet a regisztrációkor meg kell találni, és a rendelkezésre állást meg kell erősíteni. A résztvevőknek bele kell egyeznie a kötelező ismételt biopsziába a kezelés megkezdése után 3-6 héttel, ha a daganat biztonságosan hozzáférhető.
• Korábbi kemoterápia: A résztvevők 0-1 kemoterápiás kezelést kaphattak korábban metasztatikus emlőrák miatt, és a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 14 napig nem kaptak kemoterápiás kezelést. Ha egy korábbi kemoterápiát 1 ciklusnál rövidebb ideig kaptak, akkor az nem számít az előző sornak. Korábbi irinotekán vagy topoizomeráz I tartalmú antitest gyógyszerkonjugátumok metasztatikus vagy neo/adjuváns környezetben nem megengedettek. Minden korábbi kemoterápiával kapcsolatos toxicitásnak a CTCAE v5.0 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatára kell elmúlnia, kivéve, hogy az alopecia bármilyen fokozatú, a neuropátia pedig 2-es vagy alacsonyabb fokozatú lehet.
• Korábbi biológiai terápia: A betegeknek minden biológiai terápiát abba kell hagyniuk legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Minden korábbi biológiai terápiával kapcsolatos toxicitásnak a CTCAE v5.0 1. fokozatú vagy annál alacsonyabb fokozatra kell megszűnnie.
• Korábbi célzott terápia: A célzott terápiát a vizsgálati terápia megkezdése előtt ≥ 14 nappal meg kell szakítani. A korábbi célzott terápiához kapcsolódó összes toxicitásnak a CTCAE v5.0 1. fokozatú vagy annál alacsonyabb fokozatára kell megszűnnie.
• Korábbi sugárterápia: Lehetséges, hogy a betegek korábban sugárkezelésben részesültek. A sugárterápiát legalább 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt be kell fejezni (SRS esetén legalább 7 nappal), és minden korábbi sugárterápiával kapcsolatos toxicitásnak a CTCAE v5.0 1. fokozatú vagy annál alacsonyabb fokozatúnak kell lennie, kivéve, ha a jegyzőkönyv. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén (≤2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.

• A korábban kezelt agyi áttétek megengedettek, a következő feltételekkel:

  • Az előzetes SRS-t ≥ 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt be kell fejezni
  • Az előzetes WBRT-t ≥ 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt be kell fejezni.
  • A kortikoszteroidok agyi metasztázisok kezelésére történő alkalmazását legalább 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni.
• A biszfoszfonátokat vagy RANK ligandum inhibitorokat szedő résztvevők továbbra is kaphatnak terápiát a vizsgálati kezelés alatt, és klinikailag indokolt esetben megkezdhetik a terápiát ezekkel a szerekkel a vizsgálat során.
• Az alany ≥ 18 éves.
• ECOG teljesítmény állapota 0-1 (Karnofsky > 60%).

• A résztvevőknek normál szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥1000/mcL
  • Vérlemezkék ≥100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤1,5 ​​× ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoaguláns terápiás tartományában van
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál intézményi felső határ (ULN) (vagy ≤ 2,0 × ULN dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × intézményi ULN vagy ≤5 × intézményi ULN dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező résztvevők esetében
  • A szérum kreatinin ≤ 1,5 × intézményi ULN VAGY kreatinin clearance ≥ 30 ml/perc/ 1,73 m2 az intézményi ULN feletti kreatininszinttel rendelkező résztvevőknél.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. Fogamzóképesnek minősülnek azok a résztvevők, akik nem érték el a posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem estek át műtéti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása).
• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába. Fogamzásgátlásra van szükség a vizsgálati gyógyszer első adagjával kezdődően a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 180 napig (6 hónapig). Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás és a réz méhen belüli eszközök. Az időszakos absztinencia (például naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. A hormonális fogamzásgátlók ellenjavallt HR+ mellrák esetén.
• A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak el kell fogadniuk a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a pembrolizumabbal végzett vizsgálati kezelés időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig.
• A résztvevőnek képesnek kell lennie a protokoll megértésére és betartására, valamint készen kell állnia egy írásos beleegyező nyilatkozat aláírására.

Kizárási kritériumok:

• Előzetes terápia bármely anti-PD-1, PD-L1 vagy PD-L2 szerrel vagy sacituzumab govitekánnal. Irinotekán vagy topoizomeráz I tartalmú antitest-konjugátumokkal végzett előzetes terápia bármikor korai stádiumú vagy áttétes betegség esetén.
• Korábbi túlérzékenység a pembrolizumab vagy a sacituzumab govitecan terápia segédanyagaival szemben.
• Az UDP-glükuronozil-transzferáz 1A1 (UGT1A1) *28 allél homozigóta ismert kórtörténete, amely az irinotekánnal kapcsolatos neutropenia és hasmenés fokozott kockázatával jár.

Megjegyzés: Erős UGT1A1 inhibitorok vagy induktorok egyidejű alkalmazása nem megengedett a vizsgálat során.

• Ismert agyi metasztázisok, amelyek kezeletlenek, tünetekkel járnak, vagy terápiát igényelnek a tünetek szabályozására.
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. A betegeknek fel kell gyógyulniuk minden nagyobb műtét következményeiből.
• Nem kontrollált, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegség, ideértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, az ellenőrizetlen, nem rosszindulatú szisztémás betegséget, a kontrollálatlan rohamokat vagy a pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzetet, amely a kezelő vizsgáló véleménye szerint korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A résztvevőnek olyan egészségügyi állapota van, amely krónikus szisztémás szteroid terápiát (> 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű napi adag) vagy bármilyen más immunszuppresszív gyógyszeres kezelést (beleértve a betegségmódosító szereket is) igényel, és az elmúlt 2 évben ilyen kezelésre szorult. Helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás terápia egyik formájának.
• A résztvevőnek dokumentált anamnézisében olyan autoimmun betegség vagy szindróma szerepel, amely jelenleg szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel.
• Korábbi (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség.
• Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében másodlagos rosszindulatú daganat szerepel, nem támogathatók, kivéve a következő körülményeket. Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganatok szerepelnek, jogosultak arra, hogy legalább 3 éve betegségtől mentesek legyenek, vagy a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának. A következő, az elmúlt 3 évben diagnosztizált és kezelt rákos megbetegedésekben szenvedő személyek jogosultak: méhnyak/prosztata karcinóma in situ, felületes hólyagrák, nem melanómás bőrrák. Az elmúlt 3 évben diagnosztizált egyéb rákos megbetegedésekben szenvedő betegeket, akiknél alacsony a kiújulás kockázata, meg kell beszélni a vizsgálat vezetőjével a jogosultság megállapítása érdekében.
• A résztvevő humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B (definíció szerint Hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív hepatitis C vírus (definíció szerint kimutatott HCV RNS [kvalitatív]) fertőzéssel rendelkezik. A HIV-pozitív résztvevők nem támogathatók a kombinált antiretrovirális terápia és a vizsgálati gyógyszerekkel végzett farmakokinetikai kölcsönhatások és a halálos fertőzések fokozott kockázata miatt. Megjegyzés: Nincs szükség HIV-, hepatitis B- vagy Hepatitis C-tesztre, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.
• A résztvevő a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül élő vakcinát kapott. Példák élő vakcinákra, de nem kizárólagosan, a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster, sárgaláz, veszettség, BCG és tífusz elleni vakcina. Az inaktivált szezonális influenza elleni vakcina használata megengedett.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Nem ismert, hogy a pembrolizumab kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott csecsemőnél súlyos mellékhatások lehetségesek, a szoptató résztvevők nem vehetnek részt a felvételben.