Sacizumab Govitecan +/- Pembrolizumab v HR+ / HER2 - MBC

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený invazivní karcinom prsu s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním. Účastníci bez patologického nebo cytologického potvrzení metastatického onemocnění by měli mít jednoznačný důkaz metastázy z fyzikálního vyšetření nebo radiologického vyšetření, tj. viditelné onemocnění hrudní stěny nebo metastázy na zobrazení splňující standardní radiologická kritéria (tj. lymfatické uzliny větší než 1 cm v průměru krátké osy).
• Účastníci musí mít HR-pozitivní, HER2-negativní karcinom prsu (ER>1% a/nebo PR>1%, HER2-negativní podle ASCO CAP doporučení) na lokální patologické kontrole. Pokud má pacient více než jeden histologický výsledek, bude se uvažovat o zařazení nejnovějšího vzorku.
• Účastníci musí buď progredovat během adjuvantní endokrinní terapie nebo do 12 měsíců od ní, nebo progredovat alespoň v jedné linii endokrinní terapie metastatického onemocnění a být považováni za vhodné kandidáty pro chemoterapii.
• Účastníci musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1. Například pacienti s onemocněním pouze kostí se budou moci zúčastnit.
• Účastníci musí souhlasit s tím, že podstoupí výzkumnou biopsii, pokud je nádor bezpečně dostupný, na začátku. U všech účastníků budou také získány dříve odebrané archivní tkáně. Při registraci je třeba tkáň lokalizovat a potvrdit její dostupnost. Účastníci musí souhlasit s povinnou opakovanou biopsií 3-6 týdnů po zahájení léčby, pokud je nádor bezpečně dostupný.
• Předchozí chemoterapie: Účastníci mohli dostávat 0-1 předchozí chemoterapeutické režimy pro metastatický karcinom prsu a museli být bez chemoterapie alespoň 14 dní před zahájením studie. Pokud byla předchozí chemoterapie podávána méně než 1 cyklus, nebude započítána jako předchozí linie. Nejsou povoleny žádné předchozí konjugáty protilátky a léčiva obsahující irinotekan nebo topoizomerázu I v metastatickém nebo neo/adjuvantním nastavení. Všechny toxicity související s předchozí chemoterapií se musí upravit na CTCAE v5.0 stupeň 1 nebo nižší, kromě alopecie může být jakéhokoli stupně a neuropatie může být stupně 2 nebo nižší.
• Předchozí biologická léčba: Pacienti musí přerušit veškerou biologickou léčbu nejméně 14 dní před zahájením studijní léčby. Všechny toxicity související s předchozí biologickou léčbou se musí upravit na CTCAE v5.0 stupeň 1 nebo nižší.
• Předchozí cílená terapie: Cílená terapie musí být přerušena ≥ 14 dní před zahájením studijní terapie. Všechny toxicity související s předchozí cílenou terapií se musí upravit na CTCAE v5.0 stupeň 1 nebo nižší.
• Předchozí radiační terapie: Pacienti mohli dříve podstoupit radiační terapii. Radiační terapie musí být dokončena alespoň 7 dní před zahájením studijní léčby (nejméně 7 dní u SRS) a všechny toxicity související s předchozí radiační terapií musí vymizet na CTCAE v5.0 stupeň 1 nebo nižší, pokud není uvedeno jinak protokol. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.

• Dříve léčené mozkové metastázy jsou povoleny s následujícími ustanoveními:

  • Předchozí SRS by měla být dokončena ≥ 7 dní před zahájením studijní léčby
  • Předchozí WBRT by měla být dokončena ≥ 7 dní před zahájením studijní léčby.
  • Jakékoli použití kortikosteroidů pro mozkové metastázy musí být přerušeno po dobu ≥ 7 dnů před zahájením studijní léčby.
• Účastníci užívající bisfosfonáty nebo inhibitory RANK ligandu mohou pokračovat v léčbě během studijní léčby a také mohou zahájit léčbu těmito látkami ve studii, pokud je to klinicky indikováno.
• Subjekt je starší 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0-1 (Karnofsky > 60 %).

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 000/mcL
  • Krevní destičky ≥100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí antikoagulancia
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN) (nebo ≤ 2,0 × ULN u pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální ULN nebo ≤5 × institucionální ULN pro účastníky s dokumentovanými jaterními metastázami
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ústavní ULN NEBO clearance kreatininu ≥ 30 ml/min/ 1,73 m2 u účastníků s hladinami kreatininu nad ústavní ULN.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Potenciál otěhotnění je definován jako účastnice, které nedosáhly postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupily chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy).
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce. Antikoncepce je vyžadována počínaje první dávkou studovaného léčiva po dobu 180 dnů (6 měsíců) po poslední dávce studovaného léčiva. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální tubární ligaci, mužskou sterilizaci a měděná nitroděložní tělíska. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Hormonální antikoncepce je u HR+ karcinomu prsu kontraindikována.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání studijní léčby pembrolizumabem a 3 měsíce po poslední dávce studijní léčby.
• Účastník musí být schopen porozumět protokolu a dodržovat jej a musí být ochoten podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba jakýmkoli anti-PD-1, PD-L1 nebo PD-L2 činidlem nebo sacituzumab govitekanem. Předchozí léčba irinotekanem nebo konjugáty protilátka-lék obsahující topoizomerázu I kdykoli u časného stadia nebo metastatického onemocnění.
• Předchozí hypersenzitivita na pomocné látky léčby pembrolizumabem nebo sacituzumabem govitekanem.
• Známá anamnéza homozygotnosti alely UDP-glukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1) *28, která je spojena se zvýšeným rizikem neutropenie a průjmu souvisejících s irinotekanem.

Poznámka: Současné podávání silných inhibitorů nebo induktorů UGT1A1 není v průběhu studie povoleno.

• Známé mozkové metastázy, které jsou neléčené, symptomatické nebo vyžadují terapii ke kontrole symptomů.
• Velká operace během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku.
• Nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolované nezhoubné systémové onemocnění, nekontrolované záchvaty nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, která by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího omezovala soulad s požadavky studie.
• Účastník má zdravotní stav, který vyžaduje chronickou systémovou léčbu steroidy (> 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní medikace (včetně látek modifikujících onemocnění) a takovou léčbu v posledních 2 letech vyžadoval. Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové terapie.
• Účastník má zdokumentovanou anamnézu autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který v současnosti vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva.
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy/intersticiální plicní choroby, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida/intersticiální plicní choroba.
• Jedinci s anamnézou druhé malignity nejsou způsobilí, s výjimkou následujících okolností. Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 3 let nebo jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity. Způsobilí jsou jedinci s následujícími druhy rakoviny, které byly diagnostikovány a léčeny během posledních 3 let: cervikální karcinom/karcinom prostaty in situ, povrchový karcinom močového měchýře, nemelanomový karcinom kůže. Pacienti s jinými rakovinami diagnostikovanými během posledních 3 let, u nichž se zdálo, že jsou vystaveni nízkému riziku recidivy, by měli být prodiskutováni s hlavním zkoušejícím studie, aby se určila způsobilost.
• Účastník má v minulosti známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekovaná HCV RNA [kvalitativní]). HIV pozitivní účastníci jsou nezpůsobilí kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí kombinované antiretrovirové terapie se studovanými léky a zvýšenému riziku fatálních infekcí. Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na HIV, hepatitidu B nebo hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• Účastník dostal živou vakcínu během 28 dnů před zahájením studijní léčby. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, BCG a vakcína proti tyfu. Použití inaktivované vakcíny proti sezónní chřipce je povoleno.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Není známo, zda se pembrolizumab vylučuje do lidského mléka. Vzhledem k tomu, že mnoho léků je vylučováno do lidského mléka a vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích reakcí u kojeného dítěte, nejsou účastníci, kteří kojí, způsobilí pro zařazení.