Sacituzumab Govitecan +/- Pembrolizumab En HR+ / HER2 - MBC

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente con enfermedad metastásica o localmente avanzada irresecable. Los participantes sin confirmación patológica o citológica de enfermedad metastásica deben tener evidencia inequívoca de metástasis a partir del examen físico o la evaluación radiológica, es decir, enfermedad visible de la pared torácica o metástasis en imágenes que cumplan con los criterios radiológicos estándar (es decir, ganglios linfáticos mayores de 1 cm en el diámetro del eje corto).
• Los participantes deben tener cáncer de mama HR-positivo, HER2-negativo (ER>1% y/o, PR>1%, HER2-negativo según las pautas de ASCO CAP) en la revisión patológica local. Si un paciente tiene más de un resultado histológico, se considerará la muestra más reciente para su inclusión.
• Los participantes deben haber progresado durante o dentro de los 12 meses de la terapia endocrina adyuvante o haber progresado en al menos una línea de terapia endocrina para la enfermedad metastásica y ser considerados candidatos apropiados para la quimioterapia.
• Los participantes deben tener una enfermedad evaluable o medible según RECIST 1.1. Por ejemplo, se permitirá la participación de pacientes con enfermedad ósea únicamente.
• Los participantes deben aceptar someterse a una biopsia de investigación, si se puede acceder al tumor de manera segura, al inicio del estudio. También se obtendrá tejido de archivo recolectado previamente en todos los participantes. Es necesario localizar el tejido y confirmar la disponibilidad en el momento de la inscripción. Los participantes deben aceptar una biopsia repetida obligatoria de 3 a 6 semanas después de comenzar el tratamiento, si se puede acceder al tumor de manera segura.
• Quimioterapia previa: los participantes pueden haber recibido 0-1 regímenes quimioterapéuticos previos para el cáncer de mama metastásico y deben haber estado fuera del tratamiento con quimioterapia durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Si se administró una quimioterapia previa por menos de 1 ciclo, no se contará como una línea previa. No se permiten conjugados previos de fármaco de anticuerpos que contengan irinotecán o topoisomerasa I en el entorno metastásico o neo/adyuvante. Todas las toxicidades relacionadas con la quimioterapia previa deben haberse resuelto a CTCAE v5.0 grado 1 o inferior, excepto que la alopecia puede ser de cualquier grado y la neuropatía puede ser de grado 2 o inferior.
• Terapia biológica previa: los pacientes deben haber interrumpido toda la terapia biológica al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Todas las toxicidades relacionadas con la terapia biológica previa deben haberse resuelto a CTCAE v5.0 grado 1 o inferior.
• Terapia dirigida previa: la terapia dirigida debe haberse interrumpido ≥ 14 días antes del inicio de la terapia del estudio. Todas las toxicidades relacionadas con la terapia dirigida anterior deben haberse resuelto a CTCAE v5.0 grado 1 o inferior.
• Radioterapia previa: los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa. La radioterapia debe completarse al menos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio (al menos 7 días para SRS), y todas las toxicidades relacionadas con la radioterapia anterior deben haberse resuelto a CTCAE v5.0 grado 1 o inferior, a menos que se especifique lo contrario por protocolo. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.

• Se permiten las metástasis cerebrales previamente tratadas, con las siguientes disposiciones:

  • El SRS previo debe completarse ≥ 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio
  • La WBRT previa debe completarse ≥ 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
  • Cualquier uso de corticosteroides para metástasis cerebrales debe haberse interrumpido durante ≥ 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Los participantes que toman bisfosfonatos o inhibidores del ligando RANK pueden continuar recibiendo terapia durante el tratamiento del estudio y también pueden iniciar la terapia con estos agentes en el estudio si está clínicamente indicado.
• El sujeto tiene ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG 0-1 (Karnofsky > 60%).

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén en el rango terapéutico del anticoagulante
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior institucional de la normalidad (LSN) (o ≤2,0 x LSN en pacientes con síndrome de Gilbert documentado)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN institucional o ≤5 × ULN institucional para participantes con metástasis hepática documentada
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN institucional O aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima del LSN institucional.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. El potencial fértil se define como participantes que no han alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se han sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero).
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado. Se requiere anticoncepción desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta 180 días (6 meses) después de la última dosis del medicamento del estudio. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina y los dispositivos intrauterinos de cobre. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los anticonceptivos hormonales están contraindicados para el cáncer de mama HR+.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante el tratamiento del estudio con pembrolizumab y 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• El participante debe ser capaz de comprender y cumplir con el protocolo y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con cualquier agente anti-PD-1, PD-L1 o PD-L2 o sacituzumab govitecan. Terapia previa con conjugados de fármaco de anticuerpos que contienen irinotecán o topoisomerasa I en cualquier momento para la enfermedad metastásica o en etapa temprana.
• Hipersensibilidad previa a los excipientes de la terapia con pembrolizumab o sacituzumab govitecan.
• Antecedentes conocidos de homocigosidad del alelo UDP-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) *28, que se asocia con un mayor riesgo de neutropenia y diarrea relacionada con el irinotecán.

Nota: No se permite la administración simultánea de inhibidores o inductores potentes de UGT1A1 durante el transcurso del estudio.

• Metástasis cerebrales conocidas que no se tratan, son sintomáticas o requieren terapia para controlar los síntomas.
• Cirugía mayor en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor.
• Enfermedad no controlada, intercurrente significativa o reciente que incluye, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad sistémica no maligna no controlada, convulsiones no controladas o enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio en opinión del investigador tratante.
• El participante tiene una afección médica que requiere terapia crónica con esteroides sistémicos (> 10 mg de prednisona al día o equivalente) o cualquier otra forma de medicamento inmunosupresor (incluidos los agentes modificadores de la enfermedad) y ha requerido dicha terapia en los últimos 2 años. Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de terapia sistémica.
• El participante tiene antecedentes documentados de enfermedad o síndrome autoinmune que actualmente requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores.
• Antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Las personas con antecedentes de una segunda neoplasia maligna no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias. Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 3 años o si el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna. Las personas con los siguientes cánceres que hayan sido diagnosticados y tratados en los últimos 3 años son elegibles: carcinoma in situ de cuello uterino/próstata, cáncer de vejiga superficial, cáncer de piel no melanoma. Los pacientes con otros tipos de cáncer diagnosticados en los últimos 3 años y que se consideren de bajo riesgo de recurrencia deben ser discutidos con el investigador principal del estudio para determinar la elegibilidad.
• El participante tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC detectado [cualitativo]). Los participantes seropositivos no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas de la terapia antirretroviral combinada con los medicamentos del estudio y el mayor riesgo de infecciones fatales. Nota: No se requieren pruebas de VIH, Hepatitis B o Hepatitis C a menos que lo ordene la autoridad sanitaria local.
• El participante ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea. Se permite el uso de la vacuna antigripal estacional inactivada.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Se desconoce si pembrolizumab se excreta en la leche humana. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante, las participantes que están amamantando no son elegibles para la inscripción.