Sacituzumab Govitecan +/- Pembrolizumab In HR+ / HER2 - MBC

Criterio di inclusione:

• - I partecipanti devono avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente o citologicamente con malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile. I partecipanti senza conferma patologica o citologica della malattia metastatica devono avere evidenza inequivocabile di metastasi dall'esame fisico o dalla valutazione radiologica, vale a dire malattia della parete toracica visibile o metastasi all'imaging che soddisfano i criteri radiologici standard (es. linfonodi maggiori di 1 cm nel diametro dell'asse corto).
• I partecipanti devono avere carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo (ER> 1% e / o, PR> 1%, HER2-negativo secondo le linee guida ASCO CAP) sulla revisione della patologia locale. Se un paziente ha più di un risultato istologico, verrà preso in considerazione il campione più recente per l'inclusione.
• I partecipanti devono essere progrediti durante o entro 12 mesi dalla terapia endocrina adiuvante o aver progredito su almeno una linea di terapia endocrina per la malattia metastatica ed essere considerati candidati idonei per la chemioterapia.
• I partecipanti devono avere una malattia valutabile o misurabile secondo RECIST 1.1. Ad esempio, i pazienti con malattia solo ossea potranno partecipare.
• I partecipanti devono accettare di sottoporsi a una biopsia di ricerca, se il tumore è accessibile in modo sicuro, al basale. Su tutti i partecipanti verrà inoltre ottenuto tessuto d'archivio precedentemente raccolto. Il tessuto deve essere localizzato e la disponibilità confermata al momento della registrazione. I partecipanti devono accettare una biopsia ripetuta obbligatoria 3-6 settimane dopo l'inizio del trattamento, se il tumore è accessibile in sicurezza.
• Chemioterapia precedente: i partecipanti possono aver ricevuto 0-1 regimi chemioterapici precedenti per carcinoma mammario metastatico e devono essere stati sospesi dal trattamento con chemioterapia per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Se una chemioterapia precedente è stata somministrata per meno di 1 ciclo, non verrà conteggiata come linea precedente. Non sono consentiti precedenti coniugati di farmaci anticorpali contenenti irinotecan o topoisomerasi I nel contesto metastatico o neo/adiuvante. Tutte le tossicità correlate alla chemioterapia precedente devono essersi risolte al grado CTCAE v5.0 1 o inferiore, ad eccezione dell'alopecia che può essere di qualsiasi grado e la neuropatia può essere di grado 2 o inferiore.
• Terapia biologica precedente: i pazienti devono aver interrotto tutte le terapie biologiche almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Tutte le tossicità correlate alla precedente terapia biologica devono essersi risolte a CTCAE v5.0 grado 1 o inferiore.
• Precedente terapia mirata: la terapia mirata deve essere stata interrotta ≥ 14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio. Tutte le tossicità correlate alla precedente terapia mirata devono essersi risolte al grado CTCAE v5.0 1 o inferiore.
• Precedente radioterapia: i pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia. La radioterapia deve essere completata almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (almeno 7 giorni per SRS) e tutte le tossicità correlate alla precedente radioterapia devono essersi risolte a CTCAE v5.0 grado 1 o inferiore, se non diversamente specificato per protocollo. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.

• Le metastasi cerebrali precedentemente trattate sono consentite, con le seguenti disposizioni:

  • Il precedente SRS deve essere completato ≥ 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Il precedente WBRT deve essere completato ≥ 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Qualsiasi uso di corticosteroidi per le metastasi cerebrali deve essere stato interrotto per ≥ 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• I partecipanti ai bifosfonati o agli inibitori del ligando RANK possono continuare a ricevere la terapia durante il trattamento in studio e possono anche iniziare la terapia con questi agenti in studio se clinicamente indicato.
• Il soggetto ha ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG 0-1 (Karnofsky > 60%).

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'anticoagulante
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma istituzionale (ULN) (o ≤2,0 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert documentata)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale o ≤5 × ULN istituzionale per partecipanti con metastasi epatiche documentate
  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN istituzionale O clearance della creatinina ≥ 30 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori all'ULN istituzionale.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Il potenziale fertile è definito come partecipanti che non hanno raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non sono stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero).
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato. La contraccezione è necessaria a partire dalla prima dose del farmaco in studio fino a 180 giorni (6 mesi) dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile e i dispositivi intrauterini in rame. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I contraccettivi ormonali sono controindicati per il carcinoma mammario HR+.
• I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione per la durata del trattamento in studio con pembrolizumab e 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Il partecipante deve essere in grado di comprendere e rispettare il protocollo e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente con qualsiasi agente anti-PD-1, PD-L1 o PD-L2 o sacituzumab govitecan. Precedente terapia con irinotecan o coniugati di farmaci anticorpali contenenti topoisomerasi I in qualsiasi momento per malattia in fase iniziale o metastatica.
• Precedente ipersensibilità agli eccipienti della terapia con pembrolizumab o sacituzumab govitecan.
• Storia nota di omozigosi dell'allele UDP-glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) *28, che è associata ad un aumentato rischio di neutropenia e diarrea correlata all'irinotecan.

Nota: la somministrazione concomitante di forti inibitori o induttori di UGT1A1 non è consentita durante il corso dello studio.

• Metastasi cerebrali note non trattate, sintomatiche o che richiedono una terapia per controllare i sintomi.
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Malattia incontrollata, significativa intercorrente o recente inclusa, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezione in corso o attiva, malattia sistemica non maligna non controllata, convulsioni non controllate o malattia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio secondo l'opinione del ricercatore curante.
• - Il partecipante ha una condizione medica che richiede una terapia steroidea sistemica cronica (> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) o qualsiasi altra forma di farmaci immunosoppressori (inclusi agenti modificanti la malattia) e ha richiesto tale terapia negli ultimi 2 anni. Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di terapia sistemica.
• - Il partecipante ha una storia documentata di malattia o sindrome autoimmune che attualmente richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori.
• Storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale.
• Gli individui con una storia di una seconda neoplasia non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono liberi da malattia da almeno 3 anni o sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno. Sono ammissibili gli individui con i seguenti tumori che sono stati diagnosticati e trattati negli ultimi 3 anni: carcinoma cervicale/prostatico in situ, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cutaneo non melanoma. I pazienti con altri tumori diagnosticati negli ultimi 3 anni e ritenuti a basso rischio di recidiva devono essere discussi con il ricercatore principale dello studio per determinare l'ammissibilità.
• - Il partecipante ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione attiva nota del virus dell'epatite C (definita come HCV RNA rilevato [qualitativo]). I partecipanti HIV positivi non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche della terapia antiretrovirale di combinazione con i farmaci in studio e dell'aumentato rischio di infezioni fatali. Nota: non è richiesto alcun test per l'HIV, l'epatite B o l'epatite C a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• - Il partecipante ha ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo. È consentito l'uso del vaccino influenzale stagionale inattivato.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Non è noto se pembrolizumab sia escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno ea causa del potenziale di gravi reazioni avverse nel lattante, i partecipanti che allattano al seno non sono idonei per l'arruolamento.