Sacituzumab Govitecan +/- Pembrolizumab In HR+ / HER2 - MBC

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet invasiv brystkræft med inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom. Deltagere uden patologisk eller cytologisk bekræftelse af metastatisk sygdom bør have utvetydige beviser for metastase fra fysisk undersøgelse eller radiologisk evaluering, dvs. synlig brystvægssygdom eller metastaser på billeddannelse, der opfylder standard radiologiske kriterier (dvs. lymfeknuder større end 1 cm i den korte aksediameter).
• Deltagerne skal have HR-positiv, HER2-negativ brystkræft (ER>1 % og/eller PR>1 %, HER2-negativ i henhold til ASCO CAP-retningslinjer) ved lokal patologigennemgang. Hvis en patient har mere end ét histologisk resultat, vil den seneste prøve blive overvejet til inklusion.
• Deltagerne skal enten have udviklet sig på eller inden for 12 måneder efter adjuverende endokrin behandling eller have udviklet sig på mindst én linje af endokrin behandling for metastatisk sygdom og anses for at være passende kandidater til kemoterapi.
• Deltagerne skal have evaluerbar eller målbar sygdom pr. RECIST 1.1. For eksempel vil patienter med knoglesygdom få lov til at deltage.
• Deltagerne skal acceptere at gennemgå en forskningsbiopsi, hvis tumoren er sikkert tilgængelig, ved baseline. Der vil også blive indhentet tidligere indsamlet arkivvæv på alle deltagere. Væv skal lokaliseres og tilgængelighed bekræftes på tidspunktet for registrering. Deltagerne skal acceptere en obligatorisk gentagen biopsi 3-6 uger efter behandlingsstart, hvis tumoren er sikkert tilgængelig.
• Forudgående kemoterapi: Deltagerne kan have modtaget 0-1 tidligere kemoterapeutiske regimer for metastatisk brystkræft og skal have været ude af behandling med kemoterapi i mindst 14 dage før studiebehandlingsstart. Hvis en tidligere kemoterapi blev givet i mindre end 1 cyklus, tælles den ikke som en tidligere linje. Ingen tidligere irinotecan- eller topoisomerase I-holdige antistoflægemiddelkonjugater i metastaserende eller neo/adjuverende omgivelser er tilladt. Alle toksiciteter relateret til tidligere kemoterapi skal være forsvundet til CTCAE v5.0 grad 1 eller lavere, undtagen alopeci kan være en hvilken som helst grad, og neuropati kan være grad 2 eller lavere.
• Forudgående biologisk behandling: Patienter skal have seponeret al biologisk behandling mindst 14 dage før påbegyndelse af studiebehandling. Alle toksiciteter relateret til tidligere biologisk behandling skal være forsvundet til CTCAE v5.0 grad 1 eller lavere.
• Forudgående målrettet behandling: Målrettet behandling skal være afbrudt ≥ 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesterapi. Alle toksiciteter relateret til tidligere målrettet behandling skal være forsvundet til CTCAE v5.0 grad 1 eller lavere.
• Tidligere strålebehandling: Patienter kan have modtaget tidligere strålebehandling. Strålebehandling skal være afsluttet mindst 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (mindst 7 dage for SRS), og alle toksiciteter relateret til tidligere strålebehandling skal være forsvundet til CTCAE v5.0 grad 1 eller lavere, medmindre andet er angivet pr. protokol. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.

• Tidligere behandlede hjernemetastaser er tilladt med følgende bestemmelser:

  • Forudgående SRS bør afsluttes ≥ 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Forudgående WBRT bør afsluttes ≥ 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Enhver brug af kortikosteroider til hjernemetastaser skal have været afbrudt i ≥ 7 dage før påbegyndelse af studiebehandlingen.
• Deltagere på bisfosfonater eller RANK-ligandhæmmere kan fortsætte med at modtage terapi under undersøgelsesbehandlingen og kan også påbegynde terapi med disse midler i undersøgelsen, hvis det er klinisk indiceret.
• Forsøgspersonen er ≥ 18 år.
• ECOG ydeevne status 0-1 (Karnofsky > 60%).

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥1.000/mcL
  • Blodplader ≥100.000/mcL
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af antikoagulant
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​× institutionel øvre normalgrænse (ULN) (eller ≤2,0 x ULN hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel ULN eller ≤5 × institutionel ULN for deltagere med dokumenterede levermetastaser
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× institutionel ULN ELLER kreatininclearance ≥ 30 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel ULN.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 2 uger før påbegyndelse af studiebehandlingen. Den fødedygtige potentiale er defineret som deltagere, der ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller uterus).
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode. Prævention er påkrævet startende med den første dosis af undersøgelsesmedicin gennem 180 dage (6 måneder) efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering og intrauterine kobberanordninger. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Hormonelle præventionsmidler er kontraindiceret til HR+ brystkræft.
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) under varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen med pembrolizumab og 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltageren skal være i stand til at forstå og overholde protokollen og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med ethvert anti-PD-1-, PD-L1- eller PD-L2-middel eller sacituzumab govitecan. Tidligere behandling med irinotecan- eller topoisomerase I-holdige antistoflægemiddelkonjugater til enhver tid for tidligt stadie eller metastatisk sygdom.
• Tidligere overfølsomhed over for hjælpestofferne i pembrolizumab- eller sacituzumab-behandling med govitecan.
• Kendt historie med UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) *28 allelhomozygositet, som er forbundet med øget risiko for neutropeni og diarré relateret til irinotecan.

Bemærk: Samtidig administration af stærke UGT1A1-hæmmere eller inducere er ikke tilladt i løbet af undersøgelsen.

• Kendte hjernemetastaser, der er ubehandlede, symptomatiske eller kræver terapi for at kontrollere symptomer.
• Større operation inden for 2 uger før påbegyndelse af studiebehandling. Patienterne skal være kommet sig over alle virkninger af enhver større operation.
• Ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ukontrolleret, ikke-malign systemisk sygdom, ukontrollerede anfald eller psykiatrisk sygdom/social situation, som ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene efter den behandlende investigator.
• Deltageren har en medicinsk tilstand, der kræver kronisk systemisk steroidbehandling (> 10 mg prednison dagligt eller tilsvarende) eller enhver anden form for immunsuppressiv medicin (inklusive sygdomsmodificerende midler) og har krævet en sådan behandling inden for de sidste 2 år. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk terapi.
• Deltageren har dokumenteret historie med autoimmun sygdom eller syndrom, som i øjeblikket kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler.
• Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Personer med en historie med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen i følgende omstændigheder. Personer med en historie med andre maligne sygdomme er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 3 år eller vurderes af investigator at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet. Personer med følgende kræftformer, der er blevet diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 3 år, er berettigede: livmoderhals-/prostatacarcinom in situ, overfladisk blærekræft, ikke-melanom cancer i huden. Patienter med andre kræftformer, der er diagnosticeret inden for de seneste 3 år, og som menes at have lav risiko for recidiv, bør diskuteres med undersøgelsens hovedinvestigator for at bestemme egnethed.
• Deltageren har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV), hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som påvist HCV RNA [kvalitativ]) infektion. HIV-positive deltagere er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner af antiretroviral kombinationsbehandling med undersøgelseslægemidler og den øgede risiko for fatale infektioner. Bemærk: Ingen test for HIV, Hepatitis B eller Hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
• Deltageren har modtaget en levende vaccine inden for 28 dage før påbegyndelse af studiebehandlingen. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster, gul feber, rabies, BCG og tyfusvaccine. Det er tilladt at bruge den inaktiverede sæsoninfluenzavaccine.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Det vides ikke, om pembrolizumab udskilles i modermælk. Da mange lægemidler udskilles i modermælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos det ammende spædbarn, er deltagere, der ammer, ikke berettiget til tilmelding.