Sacituzumabe Govitecan +/- Pembrolizumabe In HR+ / HER2 - MBC

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de mama invasivo confirmado histologicamente ou citologicamente com doença metastática ou localmente avançada irressecável. Os participantes sem confirmação patológica ou citológica de doença metastática devem ter evidências inequívocas de metástase a partir do exame físico ou avaliação radiológica, ou seja, doença da parede torácica visível ou metástases em imagens que atendam aos critérios radiológicos padrão (ou seja, linfonodos maiores que 1 cm no diâmetro do eixo curto).
• Os participantes devem ter câncer de mama HR-positivo, HER2-negativo (ER>1% e/ou, PR>1%, HER2-negativo de acordo com as diretrizes ASCO CAP) na revisão de patologia local. Se um paciente tiver mais de um resultado histológico, a amostra mais recente será considerada para inclusão.
• Os participantes devem ter progredido durante ou dentro de 12 meses de terapia endócrina adjuvante ou progredido em pelo menos uma linha de terapia endócrina para doença metastática e serem considerados candidatos adequados para quimioterapia.
• Os participantes devem ter doença avaliável ou mensurável por RECIST 1.1. Por exemplo, pacientes com doença apenas óssea poderão participar.
• Os participantes devem concordar em se submeter a uma biópsia de pesquisa, se o tumor for acessível com segurança, no início do estudo. Tecidos de arquivo previamente coletados também serão obtidos de todos os participantes. O tecido precisa ser localizado e a disponibilidade confirmada no momento da inscrição. Os participantes devem concordar com uma repetição obrigatória da biópsia 3-6 semanas após o início do tratamento, se o tumor for acessível com segurança.
• Quimioterapia anterior: Os participantes podem ter recebido 0-1 esquemas quimioterápicos anteriores para câncer de mama metastático e devem ter estado sem tratamento com quimioterapia por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Se uma quimioterapia anterior foi administrada por menos de 1 ciclo, ela não será contada como uma linha anterior. Não são permitidos conjugados anteriores de anticorpo-droga contendo irinotecano ou topoisomerase I no cenário metastático ou neo/adjuvante. Todas as toxicidades relacionadas à quimioterapia anterior devem ter sido resolvidas para CTCAE v5.0 grau 1 ou inferior, exceto que a alopecia pode ser de qualquer grau e a neuropatia pode ser grau 2 ou inferior.
• Terapia biológica anterior: Os pacientes devem ter descontinuado toda a terapia biológica pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Todas as toxicidades relacionadas à terapia biológica anterior devem ter sido resolvidas para CTCAE v5.0 grau 1 ou inferior.
• Terapia direcionada anterior: A terapia direcionada deve ter sido descontinuada ≥ 14 dias antes do início da terapia em estudo. Todas as toxicidades relacionadas à terapia direcionada anterior devem ter resolvido para CTCAE v5.0 grau 1 ou inferior.
• Radioterapia prévia: Os pacientes podem ter recebido radioterapia prévia. A radioterapia deve ser concluída pelo menos 7 dias antes do início do tratamento do estudo (pelo menos 7 dias para SRS) e todas as toxicidades relacionadas à radioterapia anterior devem ter sido resolvidas para CTCAE v5.0 grau 1 ou inferior, a menos que especificado de outra forma por protocolo. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.

• Metástases cerebrais previamente tratadas são permitidas, com as seguintes disposições:

  • SRS anterior deve ser concluída ≥ 7 dias antes do início do tratamento do estudo
  • O WBRT anterior deve ser concluído ≥ 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
  • Qualquer uso de corticosteroide para metástases cerebrais deve ter sido descontinuado por ≥ 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Os participantes em uso de bisfosfonatos ou inibidores de ligantes RANK podem continuar recebendo terapia durante o tratamento do estudo e também podem iniciar a terapia com esses agentes no estudo, se clinicamente indicado.
• O sujeito tem ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG 0-1 (Karnofsky > 60%).

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja na faixa terapêutica do anticoagulante
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior normal institucional (LSN) (ou ≤2,0 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert documentada)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional ou ≤5 × LSN institucional para participantes com metástases hepáticas documentadas
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN institucional OU depuração de creatinina ≥ 30 mL/min/1,73m2 para participantes com níveis de creatinina acima do LSN institucional.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. O potencial para engravidar é definido como participantes que não atingiram o estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foram submetidas à esterilização cirúrgica (remoção dos ovários e/ou útero).
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar um método contraceptivo adequado. A contracepção é necessária começando com a primeira dose da medicação do estudo até 180 dias (6 meses) após a última dose da medicação do estudo. Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina e dispositivos intrauterinos de cobre. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis. Contraceptivos hormonais são contraindicados para câncer de mama HR+.
• Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento do estudo com pembrolizumabe e 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• O participante deve ser capaz de entender e cumprir o protocolo e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Terapia prévia com qualquer agente anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2 ou sacituzumabe govitecan. Terapia anterior com irinotecano ou conjugados de drogas de anticorpos contendo topoisomerase I a qualquer momento para estágio inicial ou doença metastática.
• Hipersensibilidade prévia aos excipientes da terapia com pembrolizumabe ou sacituzumabe govitecano.
• História conhecida de homozigotia do alelo UDP-glucuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1) *28, que está associada a um risco aumentado de neutropenia e diarreia relacionada com o irinotecano.

Nota: A administração simultânea de fortes inibidores ou indutores de UGT1A1 não é permitida durante o estudo.

• Metástases cerebrais conhecidas que não são tratadas, são sintomáticas ou requerem terapia para controlar os sintomas.
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Doença significativa intercorrente ou recente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, doença sistêmica não maligna não controlada, convulsões não controladas ou doença psiquiátrica/situação social que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo na opinião do investigador responsável.
• O participante tem uma condição médica que requer terapia crônica com esteroides sistêmicos (> 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente) ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora (incluindo agentes modificadores da doença) e necessitou de tal terapia nos últimos 2 anos. Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de terapia sistêmica.
• O participante tem histórico documentado de doença ou síndrome autoimune que atualmente requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores.
• História de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
• Indivíduos com histórico de uma segunda malignidade são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos ou forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer que foram diagnosticados e tratados nos últimos 3 anos são elegíveis: carcinoma cervical/próstata in situ, câncer de bexiga superficial, câncer de pele não melanoma. Pacientes com outros tipos de câncer diagnosticados nos últimos 3 anos e com baixo risco de recorrência devem ser discutidos com o investigador principal do estudo para determinar a elegibilidade.
• O participante tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B (definido como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como detecção de RNA do HCV [qualitativo]). Os participantes HIV positivos não são elegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas da terapia antirretroviral combinada com os medicamentos do estudo e ao risco aumentado de infecções fatais. Nota: Nenhum teste para HIV, Hepatite B ou Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• O participante recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster, febre amarela, raiva, BCG e vacina contra febre tifóide. O uso da vacina inativada contra influenza sazonal é permitido.
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Não se sabe se pembrolizumabe é excretado no leite humano. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves no lactente, os participantes que estão amamentando não são elegíveis para inscrição.