Sacytuzumab Govitecan +/- Pembrolizumab W HR+ / HER2 - MBC

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie inwazyjnego raka piersi z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi. Uczestnicy bez patologicznego lub cytologicznego potwierdzenia choroby przerzutowej powinni mieć jednoznaczne dowody przerzutów w badaniu przedmiotowym lub ocenie radiologicznej, tj. węzły chłonne większe niż 1 cm w średnicy osi krótkiej).
• Uczestniczki muszą mieć HR-dodatniego, HER2-ujemnego raka piersi (ER>1% i/lub PR>1%, HER2-ujemnego zgodnie z wytycznymi ASCO CAP) po lokalnej ocenie patologicznej. Jeśli pacjent ma więcej niż jeden wynik histologiczny, do włączenia zostanie wzięta ostatnia próbka.
• Uczestnicy muszą mieć progresję w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od adjuwantowej terapii hormonalnej lub progresję w co najmniej jednej linii terapii hormonalnej z powodu choroby przerzutowej i zostać uznanymi za odpowiednich kandydatów do chemioterapii.
• Uczestnicy muszą mieć dającą się ocenić lub zmierzyć chorobę zgodnie z RECIST 1.1. Na przykład pacjenci z chorobą związaną wyłącznie z kośćmi zostaną dopuszczeni do udziału.
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na poddanie się biopsji badawczej, jeśli guz jest bezpiecznie dostępny, na początku badania. U wszystkich uczestników zostaną również pozyskane wcześniej zebrane archiwalia. Tkanka musi zostać zlokalizowana i potwierdzona dostępność w momencie rejestracji. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na obowiązkową powtórną biopsję 3-6 tygodni po rozpoczęciu leczenia, jeśli guz jest bezpiecznie dostępny.
• Wcześniejsza chemioterapia: uczestnicy mogli otrzymać wcześniej 0-1 schematów chemioterapii z powodu raka piersi z przerzutami i musieli nie przyjmować chemioterapii przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Jeśli wcześniejsza chemioterapia była stosowana przez mniej niż 1 cykl, nie będzie liczona jako pierwsza linia. Niedozwolone jest wcześniejsze stosowanie koniugatów przeciwciało-lek zawierających irynotekan lub topoizomerazę I w leczeniu przerzutów lub neo/adiuwantowym. Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszą chemioterapią muszą ustąpić do stopnia 1. lub niższego wg CTCAE v5.0, z wyjątkiem łysienia dowolnego stopnia i neuropatii stopnia 2. lub niższego.
• Wcześniejsza terapia biologiczna: Pacjenci muszą przerwać wszelkie terapie biologiczne co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszą terapią biologiczną muszą ustąpić do stopnia 1 lub niższego wg CTCAE v5.0.
• Wcześniejsza terapia celowana: Terapię celowaną należy przerwać ≥ 14 dni przed rozpoczęciem badanej terapii. Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszą terapią celowaną muszą ustąpić do stopnia 1 lub niższego wg CTCAE v5.0.
• Wcześniejsza radioterapia: Pacjenci mogli otrzymać wcześniejszą radioterapię. Radioterapię należy zakończyć co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (co najmniej 7 dni w przypadku SRS), a wszystkie toksyczności związane z wcześniejszą radioterapią muszą ustąpić do stopnia 1. lub niższego według CTCAE v5.0, chyba że określono inaczej protokół. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.

• Wcześniej leczone przerzuty do mózgu są dozwolone, z następującymi warunkami:

  • Wcześniejszy SRS powinien zakończyć się ≥ 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Wcześniejsza WBRT powinna zakończyć się ≥ 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku.
  • Jakiekolwiek stosowanie kortykosteroidów w przypadku przerzutów do mózgu musiało zostać przerwane na ≥ 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Uczestnicy przyjmujący bisfosfoniany lub inhibitory ligandu RANK mogą kontynuować terapię podczas leczenia w ramach badania, a także mogą rozpocząć terapię tymi lekami w trakcie badania, jeśli istnieją wskazania kliniczne.
• Podmiot ma ≥ 18 lat.
• Stan sprawności wg ECOG 0-1 (Karnofsky > 60%).

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1000/ml
  • Płytki krwi ≥100 000/ml
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤1,5 ​​× ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w terapeutycznym zakresie antykoagulantu
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) w danej placówce (lub ≤2,0 × GGN u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × GGN w placówce lub ≤5 × GGN w placówce dla uczestników z udokumentowanymi przerzutami do wątroby
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN w placówce LUB klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min/1,73 m2 dla uczestników ze stężeniem kreatyniny powyżej GGN w placówce.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Zdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako uczestniczki, które nie osiągnęły stanu pomenopauzalnego (≥ 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie przeszły chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy).
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji. Antykoncepcja jest wymagana od pierwszej dawki badanego leku do 180 dni (6 miesięcy) po ostatniej dawce badanego leku. Przykłady metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Hormonalne środki antykoncepcyjne są przeciwwskazane w przypadku raka piersi HR+.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym pembrolizumabem i 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Uczestnik musi być w stanie zrozumieć i przestrzegać protokołu oraz być gotowym do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia jakimkolwiek lekiem anty-PD-1, PD-L1 lub PD-L2 lub sacituzumabem govitecan. Wcześniejsza terapia irynotekanem lub koniugatem przeciwciała zawierającym topoizomerazę I w dowolnym momencie we wczesnym stadium choroby lub z przerzutami.
• Wcześniejsza nadwrażliwość na substancje pomocnicze terapii pembrolizumabem lub sacituzumabem govitecan.
• Znana historia homozygotyczności allelu UDP-glukuronylotransferazy 1A1 (UGT1A1) *28, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem neutropenii i biegunki związanej z irynotekanem.

Uwaga: Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów lub induktorów UGT1A1 jest niedozwolone w trakcie trwania badania.

• Znane przerzuty do mózgu, które są nieleczone, objawowe lub wymagają leczenia w celu opanowania objawów.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci muszą być wyleczeni ze skutków jakiejkolwiek poważnej operacji.
• Niekontrolowana, istotna współistniejąca lub niedawno przebyta choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, niekontrolowana niezłośliwa choroba ogólnoustrojowa, niekontrolowane napady padaczkowe lub choroba psychiczna/sytuacja społeczna, która w opinii prowadzącego badanie ograniczałaby zgodność z wymaganiami badania.
• Uczestnik cierpi na schorzenie, które wymaga przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (> 10 mg prednizonu dziennie lub równoważnej) lub jakiejkolwiek innej postaci leków immunosupresyjnych (w tym środków modyfikujących przebieg choroby) i wymagał takiej terapii w ciągu ostatnich 2 lat. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę terapii ogólnoustrojowej.
• Uczestnik ma udokumentowaną historię choroby lub zespołu autoimmunologicznego, który obecnie wymaga ogólnoustrojowych sterydów lub środków immunosupresyjnych.
• Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
• Osoby z historią drugiego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności. Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 3 lata lub zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu. Kwalifikują się osoby z następującymi nowotworami, które zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 3 lat: rak szyjki macicy/prostaty in situ, powierzchowny rak pęcherza moczowego, nieczerniakowy rak skóry. Pacjentów z innymi nowotworami zdiagnozowanymi w ciągu ostatnich 3 lat, u których uważa się, że ryzyko nawrotu jest niskie, należy omówić z głównym badaczem badania w celu określenia kwalifikowalności.
• Uczestnik ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowanym jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znanym aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowanym jako wykryte RNA HCV [jakościowe]). Uczestnicy zakażeni wirusem HIV nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej z badanymi lekami oraz zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji. Uwaga: Testy na obecność wirusa HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu B lub typu C nie są wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
• Uczestnik otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej/półpaśca, żółtej gorączce, wściekliźnie, BCG i durowi brzusznemu. Dozwolone jest stosowanie inaktywowanej szczepionki przeciw grypie sezonowej.
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Nie wiadomo, czy pembrolizumab przenika do mleka kobiecego. Ponieważ wiele leków przenika do mleka kobiecego oraz ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u karmionego niemowlęcia, uczestniczki karmiące piersią nie kwalifikują się do rejestracji.