Une étude clinique pour développer un modèle d'infection humaine contrôlée utilisant des phlébotomes infectés par Leishmania Major (LEISHChallenge)
La leishmaniose, une maladie qui sévit principalement dans les pays chauds et tropicaux, touche des millions de personnes et cause chaque année environ 20 000 décès dans le monde. La leishmaniose est causée par le parasite Leishmania et est transmise par les phlébotomes. Le parasite est minuscule et invisible à l'œil nu, alors que le phlébotome est visible mais petit et discret.
Il existe différents types de leishmanioses qui peuvent affecter la peau (leishmaniose cutanée) ou les organes internes du corps (leishmaniose viscérale). Certaines des formes les plus bénignes produiront des problèmes de peau qui seront localisés, tandis que d'autres formes de leishmaniose provoqueront des changements cutanés généralisés. Les lésions cutanées de la leishmaniose cutanée peuvent être défigurantes si elles ne sont pas traitées.
Il existe certains traitements contre la leishmaniose, mais nombre d'entre eux ne sont pas faciles à utiliser ou ne fonctionnent pas bien. Par conséquent, de nouveaux traitements sont nécessaires, notamment des vaccins qui préviennent ou agissent contre la leishmaniose.
Une solution en cours d'adoption pour d'autres maladies, que les chercheurs souhaitent désormais adopter pour la leishmaniose, est de développer un « Controlled human infection model » (CHIM). Ces modèles impliquent une exposition délibérée des individus à une infection, afin de mieux comprendre le fonctionnement de la maladie et de tester des vaccins et des traitements potentiels. Ils ont apporté des connaissances qui ont conduit à des avancées dans le développement de traitements.
Cette étude s'appuie sur une première étude réussie, FLYBITE, où des phlébotomes non infectés (sans maladie) ont été utilisés pour tester les aspects de sécurité et s'assurer que les phlébotomes étaient capables de mordre les participants humains dans un environnement contrôlé. Les enquêteurs n'ont observé aucun effet indésirable majeur et il a été bien toléré par les participants. Les chercheurs souhaitent donc procéder à une étude utilisant des phlébotomes infectés par une forme de leishmaniose provoquant une dermatose localisée et traitable, en vue d'évaluer de futurs vaccins.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude clinique portant sur jusqu'à douze sujets sains naïfs de Leishmania âgés de 18 à 50 ans qui développent une piqûre confirmée de phlébotome. Dans un premier temps six sujets seront étudiés et exposés à des piqûres de Phlebotomus duboscqi infecté par Leishmania major. Une conception adaptative sera utilisée, qui a été conçue de manière pragmatique pour minimiser l'exposition inutile des volontaires à Leishmania et maximiser la probabilité de développer un modèle reproductible d'infection humaine contrôlée.
L'objectif principal est le développement d'un modèle d'infection humaine contrôlée de Leishmania major utilisant la transmission par les phlébotomes qui est (a) efficace et (b) sûr.
Les six premiers sujets seront exposés à des piqûres de Phlebotomus duboscqi (espèce de phlébotome) infecté par Leishmania major (espèce de leishmaniose causant une maladie cutanée, c'est-à-dire une maladie de la peau) et évalueront le « taux de prise », c'est-à-dire le nombre de sujets développant des lésions cutanées confirmées parasitologiquement lésions de leishmaniose (PCCL). Si 6 sujets sur 6 développent des lésions PCCL, aucun autre recrutement n'aura lieu ; si seulement < 6 sujets développent des lésions PCCL, alors une conception adaptative sera suivie.
Cette étude est basée sur une première étude, intitulée FLYBITE (clinicaltrials.gov identifiant : NCT03999970).
l'étude FLYBITE était une étude clinique visant à développer un protocole de piqûre de phlébotomes utilisant des phlébotomes nourris au sang sans pathogènes. Douze participants en bonne santé ont été inscrits à l'étude et les 12 participants ont connu au moins une piqûre de phlébotome réussie.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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North Yorkshire
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York, North Yorkshire, Royaume-Uni
- Translational Research Facility, Department of Biology, University of York
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Adultes en bonne santé âgés de 18 à 50 ans le jour du dépistage
- Disposé à donner son consentement pour une exposition à un phlébotome infecté par Leishmania avec l'intention de provoquer une lésion cutanée de leishmaniose
- Volonté et capable de donner un consentement éclairé écrit
- Disposé à subir un test de dépistage de l'hépatite B, de l'hépatite C et du VIH
- Disposée à subir un test de grossesse lors des visites de dépistage et de suivi et ne doit pas allaiter
- Disposé à s'abstenir de donner du sang pendant l'étude
- Utilisation d'une forme de contraception fiable et efficace (participantes pré-ménopausées)
- Jugé, de l'avis d'un chercheur clinique médicalement qualifié, capable et susceptible de se conformer à toutes les exigences de l'étude telles qu'énoncées dans le protocole
- Sans aucun autre problème de santé important tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, les résultats des tests de dépistage et le jugement clinique d'un chercheur clinique médicalement qualifié
- Disponible pour la durée de l'étude
- Disposé à s'abstenir de voyager dans des régions où les phlébotomes transmetteurs de Leishmania sont présents, du recrutement jusqu'à un point approprié (jugé par les enquêteurs de l'étude).
- Disposé à consentir à ce qu'une copie des antécédents médicaux soit fournie par le cabinet du médecin généraliste (médecin généraliste) des participants.
- Accepter l'inscription sur une base de données nationale des sujets d'étude et d'essai pour prévenir le survolontariat (TOPS)
- Disposé à donner son consentement pour que les investigateurs de l'étude contactent le médecin généraliste des participants en cas d'observation d'une anomalie significative
- Disposé à montrer des documents d'identification pour confirmer l'identité
- Disposé à donner son consentement à la ou aux biopsie(s) des lésions suspectes de leishmaniose cutanée
Critère d'exclusion:
- Réception de tout vaccin dans les 21 jours suivant le dépistage
- Administration d'immunoglobulines et/ou de tout produit sanguin dans les trois mois précédant l'étude prévue.
- Antécédents de maladie allergique importante/atopie (par ex. eczéma, rhume des foins, asthme) ou réactions ; ou des antécédents d'allergies graves ou multiples à des médicaments ou à des agents pharmaceutiques, à en juger par les investigateurs cliniques
- Toute affection cutanée chronique importante à en juger par les investigateurs cliniques
- Tout antécédent d'infection confirmée à la leishmaniose
- Tout antécédent de voyage au cours des 30 derniers jours dans des régions où les phlébotomes transmetteurs de Leishmania major sont endémiques*.
- Toute histoire de plus de 30 jours consécutifs de séjour dans des régions où les phlébotomes transmetteurs de Leishmania major sont endémiques au cours des 10 dernières années*.
- Tout antécédent de réaction locale ou générale sévère aux piqûres d'insectes, définie comme
- Local : rougeur étendue et indurée et gonflement impliquant la majeure partie de la partie antéro-latérale de la cuisse ou la circonférence principale du bras, ne disparaissant pas dans les 72 heures
- Général : fièvre ≥ 39,5 °C, anaphylaxie, bronchospasme, œdème laryngé, collapsus, convulsions ou encéphalopathie dans les 48 heures
- Toute histoire d'anaphylaxie
- Femmes - grossesse en cours, moins de 12 semaines post-partum, allaitement ou volonté/intention de tomber enceinte pendant l'étude.
- Tout résultat anormal cliniquement significatif lors du dépistage des tests sanguins de biochimie ou d'hématologie, tel que jugé par les enquêteurs de l'étude
- Niveaux totaux d'IgE (immunoglobuline E) > 214 UI/ml
- Tout état immunosuppresseur ou immunodéficitaire confirmé ou suspecté, y compris l'infection par le VIH ; asplénie; infections sévères récurrentes et médicaments immunosuppresseurs chroniques (plus de 14 jours) au cours des 6 derniers mois
- Un diagnostic de diabète de type 1 ou de type 2 ou une HbA1c significativement élevée (> 48 mmol/mol)
- Tuberculose active, lèpre ou malnutrition
- Toute maladie chronique importante nécessitant l'intervention d'un spécialiste hospitalier, à en juger par les enquêteurs de l'étude
- Toute affection psychiatrique importante jugée par le médecin généraliste et/ou l'équipe clinique de l'étude
- Peu susceptible de se conformer au protocole d'étude
- Participer à des recherches importantes en cours ou récentes (impliquant un médicament expérimental ou une autre intervention importante) au cours des 3 derniers mois (à en juger par les investigateurs de l'étude)
- Toute autre maladie, trouble, découverte ou antécédent médical important qui, de l'avis d'un chercheur clinique qualifié, peut soit mettre le participant en danger en raison de sa participation à l'étude, soit influencer le résultat de l'étude, ou la possibilité de participer à l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Autre
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Autre: Défi humain infecté par Leishmania-Phlebotomus duboscqi
Il n'existe aucune indication claire dans la littérature médicale permettant de déterminer lequel des principaux vecteurs de phlébotomes de Leishmania major - Phlebotomus papatasi ou Phlebotomus duboscqi - sera le plus efficace pour transmettre l'infection à un hôte humain.
Les deux espèces ont un mode d’alimentation similaire et peuvent favoriser le développement de L. major.
Dans notre précédente étude, FLYBITE, aucune différence significative dans les taux de morsures chez les humains n’a été observée.
Sur la base des données précliniques, Phlebotomus duboscqi a été déterminé comme étant le principal candidat à utiliser dans cette étude.
Si les 6 participants ont développé des lésions au cours des 6 mois de suivi après la provocation par Leishmania, la phase de provocation de l'étude est terminée.
Si seulement 5 participants ont développé des lésions, alors 6 autres participants subiront une provocation par Leishmania par P. duboscqi.
Si seulement 4 sujets ou moins de la première cohorte développent des lésions, alors les enquêteurs passeront au vecteur P. papatasi et 6 autres sujets subiront une provocation par Leishmania.
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Les six premiers sujets seront exposés à des piqûres de Phlebotomus duboscqi infecté par Leishmania major et évalueront le « taux de prise », c'est-à-dire le nombre de sujets développant des lésions de leishmaniose cutanée confirmées parasitologiquement (PCCL).
Si 6 sujets sur 6 développent des lésions PCCL, aucun autre recrutement n'aura lieu ; si seulement < 6 sujets développent des lésions PCCL, alors une conception adaptative sera suivie.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Le taux de prise de lésions de leishmaniose cutanée confirmées parasitologiquement chez les sujets de l'étude
Délai: 1 an
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L'objectif étant de développer un Modèle d'Infection Humaine Contrôlée à fort taux de prélèvement, et les interventions curatives devant être réalisées très tôt dans l'évolution de la maladie, le phlébotome P. duboscqi infecté par Leishmania major a été retenu parmi les six premiers éligibles. et bénévoles consentants. Les chercheurs évalueront le « taux de prise », c'est-à-dire le nombre de sujets développant des lésions de leishmaniose cutanée (PCCL) confirmées par la parasitologie. Si 6 sujets sur 6 développent des lésions PCCL, aucun autre recrutement n'aura lieu ; si seulement < 6 sujets développent des lésions PCCL, alors les investigateurs suivront une conception adaptative. |
1 an
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Déterminer le taux d'événements indésirables, déterminé par la collecte de données à travers l'histoire, l'examen clinique et les tests sanguins.
Délai: 1 an
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Le développement de tout événement indésirable grave associé à l'étude ou d'un événement indésirable de grade 3 au jour 3 après la piqûre entraînera un arrêt temporaire et une révision du calendrier de piqûre des phlébotomes. Par conséquent, les enquêteurs examineront les résultats de sécurité 3 jours après toutes les procédures de morsure en temps réel pour chaque paire de sujets. Traitement réussi des lésions de leishmaniose cutanée chez les participants et absence de lésions à 1 an de suivi. |
1 an
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Déterminer le taux de développement de lésions de leishmaniose cutanée après une piqûre de phlébotome infecté
Délai: 1 an
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Selon examen clinique, puis biopsie et confirmation parasitologique
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1 an
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Déterminer la réponse à la piqûre de phlébotome infectée par Leishmania major en termes d'immunohistologie et d'immunopathologie
Délai: 1 an
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Analyse de la réponse immunitaire et inflammatoire (par exemple phénotype des macrophages et des lymphocytes T) et histologie compatible avec CL.
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1 an
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Déterminer la charge parasitaire dans les lésions de leishmaniose cutanée par rapport au nombre de piqûres de phlébotomes reçues et au taux de développement des lésions
Délai: 1 an
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Par analyse par réaction en chaîne par polymérase (PCR) du tissu de biopsie du site de la lésion
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1 an
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Déterminer l'acceptation et l'impact psychologique du défi des phlébotomes infectés par Leishmania major
Délai: 1 an
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Utilisation de questionnaires psychométriques et de groupes de discussion
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1 an
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Objectifs exploratoires
Délai: 1 an
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Dans le cas d'un taux de prise ≤66 % de Leishmania major avec Phlebotomus duboscqi, évaluer le taux de prise en utilisant Phlebotomus papatasi. Pour phénotyper en profondeur et comparer les biopsies cutanées CL et normales, chez ceux qui acceptent d'en faire don, en utilisant le profilage spatial numérique de l'expression de l'ARNm et des protéines de l'hôte et du parasite, et l'imagerie par spectroscopie de masse. Déterminer la réactogénicité humaine aux piqûres de phlébotomes infectés par Leishmania major en termes macroscopiques, dermoscopiques, immunologiques et biochimiques |
1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Charles Lacey, BMBS, MD, University of York
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Troubles induits chimiquement
- Maladies de la peau
- Blessures et Blessures
- Maladies à transmission vectorielle
- Maladies parasitaires
- Infections à protozoaires
- Maladies de la peau, parasites
- Maladies de la peau, infectieuses
- Infections euglénozoaires
- Empoisonnement
- Morsures et piqûres
- Infections
- Leishmaniose
- Leishmaniose cutanée
- Piqûres et piqûres d'insectes
Autres numéros d'identification d'étude
- LEISH_Challenge
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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