Eine klinische Studie zur Entwicklung eines kontrollierten menschlichen Infektionsmodells unter Verwendung von mit Leishmania Major infizierten Sandmücken (LEISHChallenge)
Die Krankheit Leishmaniose tritt vor allem in heißen und tropischen Ländern auf, betrifft Millionen von Menschen und fordert jährlich weltweit etwa 20.000 Todesfälle. Leishmaniose wird durch den Parasiten Leishmania verursacht und durch Sandmücken übertragen. Der Parasit ist winzig und mit bloßem Auge nicht sichtbar, während die Sandfliege sichtbar, aber klein und unauffällig ist.
Es gibt verschiedene Arten von Leishmaniose, die die Haut (kutane Leishmaniose) oder die inneren Organe des Körpers (viszerale Leishmaniose) befallen können. Einige der milderen Formen führen zu lokalisierten Hautproblemen, während andere Formen der Leishmaniose weit verbreitete Hautveränderungen verursachen. Die Hautläsionen der kutanen Leishmaniose können entstellend sein, wenn sie unbehandelt bleiben.
Es gibt einige Behandlungen für Leishmaniose, aber viele von ihnen sind nicht einfach anzuwenden oder wirken nicht gut. Daher sind neue Behandlungen erforderlich, darunter Impfstoffe, die Leishmaniose verhindern oder dagegen wirken.
Eine Lösung, die für andere Krankheiten angenommen wird, die die Forscher jetzt für Leishmaniose übernehmen wollen, ist die Entwicklung eines „kontrollierten menschlichen Infektionsmodells“ (CHIM). Bei diesen Modellen werden Personen absichtlich einer Infektion ausgesetzt, um besser zu verstehen, wie die Krankheit funktioniert, und um potenzielle Impfstoffe und Behandlungen zu testen. Sie haben Wissen beigesteuert, das zu Fortschritten bei der Entwicklung von Behandlungen geführt hat.
Diese Studie baut auf unserer ersten erfolgreichen Studie FLYBITE auf, in der nicht infizierte (krankheitsfreie) Sandfliegen verwendet wurden, um die Sicherheitsaspekte zu testen und sicherzustellen, dass Sandfliegen menschliche Teilnehmer in einer kontrollierten Umgebung beißen konnten. Die Forscher beobachteten keine größeren Nebenwirkungen und es wurde von den Teilnehmern gut vertragen. Die Forscher möchten daher eine Studie mit Sandmücken durchführen, die mit einer Form von Leishmaniose infiziert sind, die lokalisierte Hautkrankheiten verursacht und behandelbar ist, um zukünftige Impfstoffe zu bewerten.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Dies ist eine klinische Studie mit bis zu zwölf gesunden Leishmania-naiven Probanden im Alter zwischen 18 und 50 Jahren, die einen bestätigten Sandmückenstich entwickeln. Zunächst werden sechs Probanden untersucht und dem Stich von Phlebotomus duboscqi ausgesetzt, der von Leishmania major infiziert ist. Es wird ein adaptives Design verwendet, das pragmatisch entwickelt wurde, um eine unnötige Exposition von Freiwilligen gegenüber Leishmania zu minimieren und die Wahrscheinlichkeit zu maximieren, ein reproduzierbares kontrolliertes menschliches Infektionsmodell zu entwickeln.
Das primäre Ziel ist die Entwicklung eines kontrollierten humanen Infektionsmodells von Leishmania major unter Verwendung von Sandmückenübertragung, das (a) effektiv und (b) sicher ist.
Die ersten sechs Probanden werden dem Stich von Phlebotomus duboscqi (Sandfliegenart) ausgesetzt, der von Leishmania major (Leishmaniose-Art, die Haut-, dh Hautkrankheiten verursacht) infiziert ist, und die „Take-Rate“ bewerten, d. h. die Anzahl der Probanden, die parasitologisch bestätigte Hautkrankheiten entwickeln Leishmaniose (PCCL)-Läsionen. Wenn 6/6 Patienten PCCL-Läsionen entwickeln, findet keine weitere Rekrutierung statt; Wenn nur < 6 Probanden PCCL-Läsionen entwickeln, wird ein adaptives Design verfolgt.
Diese Studie basiert auf einer ersten Studie mit dem Titel FLYBITE (clinicaltrials.gov Kennung: NCT03999970).
Die FLYBITE-Studie war eine klinische Studie zur Entwicklung eines Sandfliegen-Beißprotokolls unter Verwendung von pathogenfreien, mit Blut gefütterten Sandfliegen. Zwölf gesunde Teilnehmer wurden in die Studie aufgenommen und alle 12 Teilnehmer erlebten mindestens einen erfolgreichen Sandfliegenstich.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
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North Yorkshire
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York, North Yorkshire, Vereinigtes Königreich
- Translational Research Facility, Department of Biology, University of York
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Gesunde Erwachsene im Alter von 18 bis 50 Jahren am Tag des Screenings
- Bereitschaft, der Exposition gegenüber einer Leishmania-infizierten Sandmücke mit der Absicht zuzustimmen, eine kutane Leishmaniose-Läsion zu verursachen
- Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
- Bereit, sich einem Hepatitis B-, Hepatitis C- und HIV-Test zu unterziehen
- Bereit, sich während der Screening- und Nachsorgeuntersuchungen einem Schwangerschaftstest zu unterziehen und darf nicht stillen
- Bereit, während der Studie auf Blutspenden zu verzichten
- Verwendung einer zuverlässigen und wirksamen Form der Empfängnisverhütung (weibliche Teilnehmerinnen vor der Menopause)
- Nach Meinung eines medizinisch qualifizierten klinischen Prüfarztes als fähig und wahrscheinlich beurteilt, alle im Protokoll festgelegten Studienanforderungen zu erfüllen
- Ohne andere signifikante Gesundheitsprobleme, die durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Ergebnisse von Screening-Tests und das klinische Urteil eines medizinisch qualifizierten klinischen Prüfarztes festgestellt wurden
- Verfügbar für die Dauer des Studiums
- Bereit, von Reisen in Regionen abzusehen, in denen Leishmania-übertragende Sandfliegen vorkommen, von der Rekrutierung bis zu einem geeigneten Zeitpunkt (beurteilt durch Studienprüfer).
- Bereit, einer Kopie der früheren Krankengeschichte zuzustimmen, die von der Praxis des Allgemeinarztes (Allgemeinarzt) der Teilnehmer bereitgestellt wird.
- Stimmen Sie der Registrierung in einer nationalen Datenbank von Studien- und Versuchspersonen zu, um übermäßiges Engagement zu verhindern (TOPS)
- Bereitschaft, den Prüfärzten der Studie zuzustimmen, den Hausarzt der Teilnehmer zu kontaktieren, falls eine signifikante Anomalie beobachtet wird
- Bereit, Ausweisdokumente vorzulegen, um die Identität zu bestätigen
- Bereit, der Biopsie(n) von vermuteten kutanen Leishmaniose-Läsionen zuzustimmen
Ausschlusskriterien:
- Erhalt eines Impfstoffs innerhalb von 21 Tagen nach dem Screening
- Verabreichung von Immunglobulinen und/oder Blutprodukten innerhalb der drei Monate vor der geplanten Studie.
- Vorgeschichte einer signifikanten allergischen Erkrankung/Atopie (z. Ekzem, Heuschnupfen, Asthma) oder Reaktionen; oder eine Vorgeschichte schwerer oder mehrfacher Allergien gegen Medikamente oder pharmazeutische Wirkstoffe, wie von den klinischen Prüfärzten beurteilt
- Jeder signifikante chronische Hautzustand, wie von den klinischen Prüfärzten beurteilt
- Jede Vorgeschichte einer bestätigten Leishmaniose-Infektion
- Jegliche Reise innerhalb der letzten 30 Tage in Regionen, in denen Sandfliegen, die Leishmania major übertragen, endemisch sind*.
- Jeglicher Aufenthalt von mehr als 30 aufeinanderfolgenden Tagen in Regionen, in denen Sandfliegen, die Leishmania major übertragen, innerhalb der letzten 10 Jahre* endemisch sind.
- Jede Vorgeschichte schwerer lokaler oder allgemeiner Reaktionen auf Insektenstiche, definiert als
- Lokal: Ausgedehnte, verhärtete Rötung und Schwellung, die den größten Teil des anterolateralen Oberschenkels oder den größten Umfang des Arms betrifft und nicht innerhalb von 72 Stunden abklingt
- Allgemein: Fieber ≥ 39,5 °C, Anaphylaxie, Bronchospasmus, Larynxödem, Kollaps, Krämpfe oder Enzephalopathie innerhalb von 48 Stunden
- Jegliche Anaphylaxie in der Vorgeschichte
- Frauen – aktuelle Schwangerschaft, weniger als 12 Wochen nach der Geburt, Stillzeit oder Bereitschaft/Absicht, während der Studie schwanger zu werden.
- Jeder klinisch signifikante abnormale Befund bei biochemischen oder hämatologischen Screening-Bluttests, wie von den Studienärzten beurteilt
- Gesamt-IgE (Immunglobulin E)-Spiegel > 214 IE/ml
- Jeder bestätigte oder vermutete immunsuppressive oder immundefiziente Zustand, einschließlich einer HIV-Infektion; Asplenie; wiederkehrende, schwere Infektionen und chronische (mehr als 14 Tage) immunsuppressive Medikation innerhalb der letzten 6 Monate
- Eine Diagnose von Diabetes Typ 1 oder Typ 2 oder signifikant erhöhter HbA1c (>48 mmol/mol)
- Aktive Tuberkulose, Lepra oder Unterernährung
- Jede signifikante chronische Krankheit, die nach Einschätzung der Studienärzte den Einsatz von Krankenhausspezialisten erfordert
- Jegliche signifikanten psychiatrischen Erkrankungen, wie vom Hausarzt und/oder klinischen Studienteam beurteilt
- Es ist unwahrscheinlich, dass das Studienprotokoll eingehalten wird
- Teilnahme an bedeutender aktueller oder neuerer Forschung (mit einem Prüfpräparat oder einer anderen bedeutenden Intervention) innerhalb der letzten 3 Monate (wie von Studienprüfern beurteilt)
- Alle anderen signifikanten Krankheiten, Störungen, Befunde oder Krankengeschichten, die nach Ansicht eines medizinisch qualifizierten klinischen Prüfers entweder den Teilnehmer aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden oder das Ergebnis der Studie oder des Teilnehmers beeinflussen können Fähigkeit, an der Studie teilzunehmen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Sonstiges
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Sonstiges: Leishmania infiziert – Phlebotomus duboscqi menschliche Herausforderung
In der medizinischen Literatur gibt es keinen klaren Hinweis darauf, welcher der wichtigsten Sandmückenüberträger von Leishmania Major – Phlebotomus papatasi oder Phlebotomus duboscqi – die Infektion am wirksamsten auf einen menschlichen Wirt überträgt.
Beide Arten haben eine ähnliche Ernährungsweise und können die Entwicklung von L. main unterstützen.
In unserer vorherigen Studie, FLYBITE, wurde kein signifikanter Unterschied in der Beißrate beim Menschen beobachtet.
Basierend auf präklinischen Daten wurde Phlebotomus duboscqi als Hauptkandidat für die Verwendung in dieser Studie ermittelt.
Wenn alle 6 Teilnehmer innerhalb der 6-monatigen Nachuntersuchung nach der Leishmania-Provokation Läsionen entwickelt haben, ist die Provokationsphase der Studie abgeschlossen.
Wenn nur 5 Teilnehmer Läsionen entwickelt haben, werden weitere 6 Teilnehmer einer Leishmania-Provokation durch P. duboscqi unterzogen.
Wenn nur 4 oder weniger Probanden in der ersten Kohorte Läsionen entwickeln, wechseln die Forscher den Vektor zu P. papatasi und weitere 6 Probanden werden einer Leishmania-Provokation unterzogen.
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Die ersten sechs Probanden werden dem Stich von Phlebotomus duboscqi ausgesetzt, der mit Leishmania major infiziert ist, und die „Take-Rate“ bewerten, d. h. die Anzahl der Probanden, die parasitologisch bestätigte kutane Leishmaniose (PCCL)-Läsionen entwickeln.
Wenn 6/6 Patienten PCCL-Läsionen entwickeln, findet keine weitere Rekrutierung statt; Wenn nur < 6 Probanden PCCL-Läsionen entwickeln, wird ein adaptives Design verfolgt.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Die Aufnahmerate parasitologisch bestätigter kutaner Leishmaniose-Läsionen bei Studienteilnehmern
Zeitfenster: 1 Jahr
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Da der Zweck darin besteht, ein kontrolliertes menschliches Infektionsmodell mit einer hohen Akzeptanzrate zu entwickeln, und da kurative Eingriffe sehr früh im Krankheitsverlauf durchgeführt werden, wurde die von Leishmania major infizierte Sandfliege P. duboscqi unter den ersten sechs in Frage kommenden ausgewählt und eingewilligte Freiwillige. Die Ermittler werden die „Take-Rate“ bewerten, d. h. die Anzahl der Probanden, die parasitologisch bestätigte kutane Leishmaniose (PCCL)-Läsionen entwickeln. Wenn 6/6 Patienten PCCL-Läsionen entwickeln, findet keine weitere Rekrutierung statt; Wenn nur < 6 Probanden PCCL-Läsionen entwickeln, folgen die Prüfärzte einem adaptiven Design. |
1 Jahr
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Bestimmen Sie die Rate unerwünschter Ereignisse, die durch Datenerfassung durch Anamnese, klinische Untersuchung und Bluttests bestimmt wird.
Zeitfenster: 1 Jahr
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Die Entwicklung von studienassoziierten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder unerwünschten Ereignissen 3. Grades am Tag 3 nach dem Biss führt zu einer vorübergehenden Unterbrechung und Überprüfung des Plans für den Biss von Sandmücken. Daher werden die Ermittler die Sicherheitsergebnisse 3 Tage nach allen Beißverfahren in Echtzeit für jedes Probandenpaar überprüfen. Erfolgreiche Behandlung von kutanen Leishmaniose-Läsionen bei Teilnehmern und Fehlen von Läsionen nach 1 Jahr Follow-up. |
1 Jahr
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Bestimmen Sie die Rate der Entwicklung von kutanen Leishmaniose-Läsionen nach einem infizierten Sandmückenstich
Zeitfenster: 1 Jahr
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Wie durch klinische Untersuchung bestimmt, dann Biopsie und parasitologische Bestätigung
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1 Jahr
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Bestimmen Sie die Reaktion auf einen mit Leishmania major infizierten Sandmückenstich in Bezug auf Immunhistologie und Immunpathologie
Zeitfenster: 1 Jahr
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Analyse der Immun- und Entzündungsreaktion (z. B. Makrophagen- und T-Zell-Phänotyp) und mit CL kompatible Histologie.
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1 Jahr
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Bestimmen Sie die Parasitenlast in kutanen Leishmaniose-Läsionen im Vergleich zur Anzahl der erhaltenen Sandmückenstiche und der Rate der Läsionsentwicklung
Zeitfenster: 1 Jahr
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Durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Analyse von Biopsiegewebe der Läsionsstelle
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1 Jahr
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Bestimmen Sie die Akzeptanz und die psychologischen Auswirkungen der mit Leishmania major infizierten Sandmücke
Zeitfenster: 1 Jahr
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Verwendung von psychometrischen Fragebögen und Fokusgruppen
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1 Jahr
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Erkundungsziele
Zeitfenster: 1 Jahr
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Im Falle einer Aufnahmerate von ≤66 % von Leishmania major mit Phlebotomus duboscqi, um die Aufnahmerate mit Phlebotomus papatasi zu bewerten. Tiefgehender Phänotyp und Vergleich von CL- und normalen Hautbiopsien bei denjenigen, die zustimmen, solche zu spenden, unter Verwendung digitaler räumlicher Profilerstellung von Wirts- und Parasiten-mRNA und Proteinexpression und Massenspektroskopie-Bildgebung. Bestimmung der humanen Reaktogenität gegenüber dem Biss einer mit Leishmania major infizierten Sandmücke in makroskopischer, dermatoskopischer, immunologischer und biochemischer Hinsicht |
1 Jahr
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Charles Lacey, BMBS, MD, University of York
Publikationen und hilfreiche Links
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Chemisch induzierte Störungen
- Hautkrankheiten
- Wunden und Verletzungen
- Vektor-übertragene Krankheiten
- Parasitäre Krankheiten
- Protozoen-Infektionen
- Hautkrankheiten, Parasiten
- Hautkrankheiten, ansteckend
- Euglenozoa-Infektionen
- Vergiftung
- Beißt und sticht
- Infektionen
- Leishmaniose
- Leishmaniose, Haut
- Insektenstiche und -stiche
Andere Studien-ID-Nummern
- LEISH_Challenge
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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