Um estudo clínico para desenvolver um modelo de infecção humana controlada usando flebotomíneos infectados por Leishmania Major (LEISHChallenge)
A doença leishmaniose ocorre principalmente em países quentes e tropicais, afeta milhões de pessoas e causa cerca de 20.000 mortes por ano em todo o mundo. A leishmaniose é causada pelo parasita Leishmania e é transmitida por flebotomíneos. O parasita é minúsculo e invisível a olho nu, enquanto o flebotomíneo é visível, mas pequeno e imperceptível.
Existem diferentes tipos de leishmaniose que podem afetar a pele (leishmaniose cutânea) ou os órgãos internos do corpo (leishmaniose visceral). Algumas das formas mais brandas produzirão problemas de pele que serão localizados, enquanto outras formas de leishmaniose causarão alterações generalizadas na pele. As lesões cutâneas da leishmaniose cutânea podem ser desfigurantes se não forem tratadas.
Existem alguns tratamentos para a leishmaniose, mas muitos deles não são fáceis de usar ou não funcionam bem. Portanto, novos tratamentos são necessários, incluindo vacinas que previnam ou atuem contra a leishmaniose.
Uma solução que está sendo adotada para outras doenças, que os pesquisadores agora desejam adotar para a leishmaniose, é desenvolver um 'Modelo de infecção humana controlada' (CHIM). Esses modelos envolvem a exposição deliberada de indivíduos a uma infecção, a fim de entender melhor como a doença funciona e testar possíveis vacinas e tratamentos. Eles contribuíram com conhecimentos que levaram a avanços no desenvolvimento de tratamentos.
Este estudo se baseia em um estudo inicial bem-sucedido, FLYBITE, em que flebotomíneos não infectados (livres de doenças) foram usados para testar os aspectos de segurança e garantir que os flebotomíneos fossem capazes de morder participantes humanos em um ambiente controlado. Os investigadores não observaram efeitos adversos importantes e foi bem tolerado pelos participantes. Os investigadores pretendem, assim, proceder a um estudo com flebotomíneos infectados com uma forma de leishmaniose que causa doença de pele localizada e é tratável, a caminho da avaliação de futuras vacinas.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo clínico em até 12 indivíduos saudáveis virgens de Leishmania, com idade entre 18 e 50 anos, que desenvolveram uma picada confirmada de flebotomíneo. Inicialmente seis indivíduos serão estudados e expostos à picada de Phlebotomus duboscqi infectados por Leishmania major. Será usado um design adaptativo, que foi pragmaticamente projetado para minimizar a exposição desnecessária de voluntários à Leishmania e maximizar a probabilidade de desenvolver um Modelo de Infecção Humana Controlada reprodutível.
O objetivo principal é o desenvolvimento de um modelo controlado de infecção humana por Leishmania major usando a transmissão de flebotomíneos que seja (a) eficaz e (b) seguro.
Os seis primeiros sujeitos serão expostos à picada de Phlebotomus duboscqi (espécie de flebotomíneo) infectados por Leishmania major (espécie de leishmaniose causadora de doença cutânea, ou seja, doença de pele) e avaliarão o 'take rate', ou seja, o número de indivíduos que desenvolverão lesões cutâneas confirmadas parasitologicamente lesões de leishmaniose (PCCL). Se 6/6 indivíduos desenvolverem lesões de PCCL, nenhum recrutamento adicional ocorrerá; se apenas < 6 indivíduos desenvolverem lesões de PCCL, um projeto adaptativo será seguido.
Este estudo é baseado em um estudo inicial, intitulado FLYBITE (clinicaltrials.gov identificador: NCT03999970).
o estudo FLYBITE foi um estudo clínico para desenvolver um protocolo de picadas de flebotomíneos usando flebotomíneos alimentados com sangue livre de patógenos. Doze participantes saudáveis foram incluídos no estudo e todos os 12 participantes experimentaram pelo menos uma picada bem-sucedida de flebotomíneo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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North Yorkshire
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York, North Yorkshire, Reino Unido
- Translational Research Facility, Department of Biology, University of York
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Adultos saudáveis de 18 a 50 anos no dia da triagem
- Disposto a dar consentimento para exposição ao flebotomíneo infectado por Leishmania com a intenção de causar uma lesão cutânea de leishmaniose
- Disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito
- Disposto a fazer testes de hepatite B, hepatite C e HIV
- Disposto a fazer um teste de gravidez durante as consultas de triagem e acompanhamento e não deve estar amamentando
- Disposto a abster-se de doar sangue durante o estudo
- Usando uma forma confiável e eficaz de contracepção (participantes do sexo feminino na pré-menopausa)
- Julgado, na opinião de um investigador clínico qualificado, como capaz e provável de cumprir todos os requisitos do estudo, conforme estabelecido no protocolo
- Sem quaisquer outros problemas de saúde significativos, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, resultados de testes de triagem e julgamento clínico de um investigador clínico qualificado
- Disponível para a duração do estudo
- Disposto a abster-se de viajar para regiões onde haja flebotomíneos transmissores de Leishmania, desde o recrutamento até um ponto apropriado (a julgar pelos investigadores do estudo).
- Disposto a consentir que uma cópia do histórico médico passado seja fornecida pelo consultório do participante.
- Concordar com o registro em um banco de dados nacional de sujeitos de estudos e ensaios para evitar o excesso de voluntariado (TOPS)
- Disposto a dar consentimento para que os investigadores do estudo entrem em contato com o clínico geral dos participantes no caso de uma anormalidade significativa ser observada
- Disposto a mostrar documentos de identificação para confirmar a identidade
- Disposto a dar consentimento para biópsia(s) de lesões suspeitas de leishmaniose cutânea
Critério de exclusão:
- Recebimento de qualquer vacina dentro de 21 dias após a triagem
- Administração de imunoglobulinas e/ou quaisquer hemoderivados nos três meses anteriores ao estudo planejado.
- História de doença alérgica significativa/atopia (p. eczema, febre dos fenos, asma) ou reacções; ou história de alergias graves ou múltiplas a drogas ou agentes farmacêuticos, conforme julgado pelos investigadores clínicos
- Qualquer condição crônica significativa da pele, conforme julgado pelos investigadores clínicos
- Qualquer história de infecção confirmada por leishmaniose
- Qualquer histórico de viagem nos últimos 30 dias para regiões onde flebotomíneos transmissores de Leishmania major são endêmicos*.
- Qualquer história de mais de 30 dias contínuos de permanência em regiões onde os flebotomíneos transmissores de Leishmania major são endêmicos nos últimos 10 anos*.
- Qualquer história de reação local ou geral grave a picadas de insetos, definida como
- Local: vermelhidão e edema extensos e endurecidos envolvendo a maior parte da coxa anterolateral ou a maior circunferência do braço, não desaparecendo em 72 horas
- Geral: febre ≥ 39,5°C, anafilaxia, broncoespasmo, edema laríngeo, colapso, convulsões ou encefalopatia em 48 horas
- Qualquer história de anafilaxia
- Mulheres - gravidez atual, menos de 12 semanas pós-parto, lactantes ou vontade/intenção de engravidar durante o estudo.
- Qualquer achado anormal clinicamente significativo em exames de sangue bioquímicos ou hematológicos de triagem, conforme julgado pelos investigadores do estudo
- Níveis totais de IgE (imunoglobulina E) > 214 UI/ml
- Qualquer estado imunossupressor ou imunodeficiente confirmado ou suspeito, incluindo infecção por HIV; asplenia; infecções recorrentes e graves e medicação imunossupressora crônica (mais de 14 dias) nos últimos 6 meses
- Um diagnóstico de diabetes tipo 1 ou tipo 2 ou HbA1c significativamente elevado (>48mmol/mol)
- Tuberculose ativa, lepra ou desnutrição
- Qualquer doença crônica significativa que exija informações de um especialista hospitalar, conforme julgado pelos investigadores do estudo
- Quaisquer condições psiquiátricas significativas, conforme julgado pelo clínico geral e/ou equipe clínica do estudo
- É improvável que cumpra o protocolo do estudo
- Participar de pesquisa atual ou recente significativa (envolvendo um medicamento experimental ou outra intervenção significativa) nos últimos 3 meses (conforme julgado pelos investigadores do estudo)
- Qualquer outra doença, distúrbio, achado ou histórico médico significativo que, na opinião de um investigador clínico qualificado, possa colocar o participante em risco devido à participação no estudo ou influenciar o resultado do estudo ou a avaliação do participante capacidade de participar do estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Outro
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Outro: Desafio humano infectado por Leishmania-Phlebotomus duboscqi
Não há indicação clara na literatura médica para determinar qual dos principais vetores flebotomíneos de Leishmania major - Phlebotomus papatasi ou Phlebotomus duboscqi - será mais eficaz na transmissão da infecção a um hospedeiro humano.
Ambas as espécies têm um modo de alimentação semelhante e podem apoiar o desenvolvimento de L. major.
Em nosso estudo anterior, FLYBITE, não foi observada diferença significativa nas taxas de picadas em humanos.
Com base em dados pré-clínicos, Phlebotomus duboscqi foi determinado como o principal candidato para uso neste estudo.
Se todos os 6 participantes desenvolverem lesões no acompanhamento de 6 meses após o desafio de Leishmania, a fase de desafio do estudo será concluída.
Se apenas 5 participantes desenvolverem lesões, mais 6 participantes serão submetidos ao desafio de Leishmania por P. duboscqi.
Se apenas 4 ou menos indivíduos na primeira coorte desenvolverem lesões, então os investigadores mudarão o vetor para P. papatasi e mais 6 indivíduos serão submetidos ao desafio de Leishmania.
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Os primeiros seis indivíduos serão expostos à picada de Phlebotomus duboscqi infectados por Leishmania major e avaliarão o 'take rate', ou seja, o número de indivíduos que desenvolveram lesões de leishmaniose cutânea confirmada parasitologicamente (PCCL).
Se 6/6 indivíduos desenvolverem lesões de PCCL, nenhum recrutamento adicional ocorrerá; se apenas < 6 indivíduos desenvolverem lesões de PCCL, um projeto adaptativo será seguido.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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A taxa de tomada de lesões cutâneas de leishmaniose confirmadas parasitologicamente em indivíduos do estudo
Prazo: 1 ano
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Como o objetivo é desenvolver um Modelo de Infecção Humana Controlada com alta taxa de transmissão, e como as intervenções curativas serão realizadas muito cedo no curso da doença, o flebotomíneo P. duboscqi infectado por Leishmania major foi escolhido para os primeiros seis e voluntários consentidos. Os investigadores irão avaliar a 'taxa de tomada', ou seja, o número de indivíduos que desenvolvem lesões de leishmaniose cutânea (PCCL) confirmadas parasitologicamente. Se 6/6 indivíduos desenvolverem lesões de PCCL, nenhum recrutamento adicional ocorrerá; se apenas < 6 indivíduos desenvolverem lesões de PCCL, os investigadores seguirão um projeto adaptativo. |
1 ano
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Determinar a taxa de eventos adversos, determinada pela coleta de dados através da história, exame clínico e exames de sangue.
Prazo: 1 ano
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O desenvolvimento de quaisquer eventos adversos sérios associados ao estudo ou eventos adversos de grau 3 no dia 3 após a picada resultará em uma interrupção temporária e revisão do cronograma de picadas de flebotomíneos. Portanto, os investigadores revisarão os resultados de segurança 3 dias após todos os procedimentos de mordida em tempo real para cada par de indivíduos. Tratamento bem-sucedido das lesões de leishmaniose cutânea nos participantes e ausência de lesões em 1 ano de acompanhamento. |
1 ano
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Determinar a taxa de desenvolvimento de lesões de leishmaniose cutânea após picada de flebotomíneo infectado
Prazo: 1 ano
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Conforme determinado pelo exame clínico, em seguida, biópsia e confirmação parasitológica
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1 ano
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Determinar a resposta à picada de flebotomíneo infectado por Leishmania major em termos de imuno-histologia e imunopatologia
Prazo: 1 ano
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Análise da resposta imune e inflamatória (por exemplo macrófago e fenótipo de células T) e histologia compatível com CL.
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1 ano
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Determinar a carga parasitária em lesões de leishmaniose cutânea em comparação com o número de picadas de flebotomíneos recebidas e a taxa de desenvolvimento de lesões
Prazo: 1 ano
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Pela análise da reação em cadeia da polimerase (PCR) do tecido da biópsia do local da lesão
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1 ano
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Determinar a aceitação e o impacto psicológico do desafio do flebotomíneo infectado por Leishmania major
Prazo: 1 ano
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Usando questionários psicométricos e grupos focais
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1 ano
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Objetivos exploratórios
Prazo: 1 ano
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No caso de uma taxa de captura ≤66% de Leishmania major com Phlebotomus duboscqi, avaliar a taxa de captura usando Phlebotomus papatasi. Para aprofundar o fenótipo e comparar CL e biópsias de pele normal, naqueles que concordam em doá-las, usando perfis espaciais digitais de hospedeiro e parasita mRNA e expressão de proteínas e imagens de espectroscopia de massa. Determinar a reatogenicidade humana à picada do flebotomíneo infectado por Leishmania major em termos macroscópicos, dermatoscópicos, imunológicos e bioquímicos |
1 ano
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Charles Lacey, BMBS, MD, University of York
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Distúrbios induzidos quimicamente
- Doenças de pele
- Ferimentos e Lesões
- Doenças transmitidas por vetores
- Doenças Parasitárias
- Infecções por protozoários
- Doenças de Pele, Parasitárias
- Doenças de Pele Infecciosas
- Infecções por Euglenozoa
- Envenenamento
- Mordidas e Picadas
- Infecções
- Leishmaniose
- Leishmaniose Cutânea
- Mordidas e Picadas de Insetos
Outros números de identificação do estudo
- LEISH_Challenge
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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