使用利什曼原虫大感染沙蝇开发受控人类感染模型的临床研究 (LEISHChallenge)
利什曼病主要发生在炎热和热带国家，影响数百万人，每年在全世界造成约 20,000 人死亡。 利什曼病由利什曼原虫引起，并通过沙蝇传播。 寄生虫很小，肉眼看不到，而沙蝇是可见的，但很小且不显眼。
有不同类型的利什曼病可以影响皮肤（皮肤利什曼病）或身体的内部器官（内脏利什曼病）。 一些较温和的形式会产生局部皮肤问题，而其他形式的利什曼病会引起广泛的皮肤变化。 如果不及时治疗，皮肤利什曼病的皮肤损伤可能会毁容。
有一些治疗利什曼病的方法，但其中许多方法不易使用或效果不佳。 因此，需要新的治疗方法，包括预防或对抗利什曼病的疫苗。
研究人员现在希望针对利什曼病采用的其他疾病的解决方案是开发“受控人类感染模型”(CHIM)。 这些模型涉及故意让个人接触感染，以便更好地了解疾病的工作原理并测试潜在的疫苗和治疗方法。 他们贡献的知识推动了治疗方法的发展。
这项研究建立在我们最初的成功研究 FLYBITE 的基础上，在该研究中，未感染（无病）的白蛉被用来测试安全方面，并确保白蛉能够在受控环境中叮咬人类参与者。 研究人员未观察到任何重大不良反应，参与者对其耐受性良好。 因此，研究人员希望继续使用感染了一种利什曼病的沙蝇进行研究，这种利什曼病会导致局部皮肤病并且是可治疗的，以评估未来的疫苗。
研究概览
详细说明
这是一项针对多达 12 名年龄在 18 至 50 岁之间的未感染利什曼原虫的健康受试者开展的临床研究，这些受试者已确诊被白蛉叮咬。 最初将对六名受试者进行研究，并将其暴露于被利什曼原虫感染的 Phlebotomus duboscqi 叮咬。 将使用自适应设计，该设计经过务实设计，可最大限度地减少志愿者对利什曼原虫的不必要接触，并最大限度地提高开发可重复的受控人类感染模型的可能性。
主要目标是开发一种使用白蛉传播的受控人类利什曼原虫感染模型，该模型 (a) 有效且 (b) 安全。
前六名受试者将暴露于被利什曼原虫（导致皮肤病，即皮肤病的利什曼病物种）感染的 Phlebotomus duboscqi（白蛉种）的叮咬，并评估“服用率”，即发展为经寄生虫学证实的皮肤病的受试者人数利什曼病 (PCCL) 病变。 如果 6/6 受试者发生 PCCL 病变，则不会进行进一步招募；如果只有 < 6 名受试者出现 PCCL 病变，则将遵循适应性设计。
本研究基于一项名为 FLYBITE (clinicaltrials.gov 标识符：NCT03999970）。
FLYBITE 研究是一项临床研究，旨在使用无病原体的血液喂养白蛉开发白蛉叮咬方案。 12 名健康参与者参加了这项研究，所有 12 名参与者都至少经历过一次成功的沙蝇叮咬。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习地点
-
-
North Yorkshire
-
York、North Yorkshire、英国
- Translational Research Facility, Department of Biology, University of York
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 筛查当天年龄在 18 至 50 岁之间的健康成年人
- 愿意同意接触利什曼原虫感染的白蛉，意图造成皮肤利什曼病损伤
- 愿意并能够给予书面知情同意
- 愿意接受乙型肝炎、丙型肝炎和艾滋病毒检测
- 愿意在筛查和随访期间接受妊娠试验，并且不得进行母乳喂养
- 愿意在研究期间避免献血
- 使用可靠有效的避孕方式（绝经前女性参与者）
- 根据具有医学资格的临床研究者的意见判断，能够并且可能遵守方案中规定的所有研究要求
- 根据病史、体格检查、筛选测试结果和具有医学资格的临床研究者的临床判断确定的任何其他重大健康问题
- 在研究期间可用
- 从招募到适当的时间点（由研究调查员判断），愿意避免前往存在传播利什曼原虫的白蛉的地区。
- 愿意同意由参与者提供 GP（全科医生）执业的既往病史副本。
- 同意在国家研究和试验对象数据库中注册，以防止过度志愿服务 (TOPS)
- 愿意同意研究调查人员在观察到显着异常时联系参与者全科医生
- 愿意出示身份证明文件以确认身份
- 愿意同意对疑似利什曼病皮肤病变进行活检
排除标准：
- 在筛选后 21 天内收到任何疫苗
- 在计划研究之前的三个月内使用过免疫球蛋白和/或任何血液制品。
- 显着过敏性疾病/特应性病史（例如 湿疹、花粉热、哮喘）或反应；或根据临床研究者的判断，对药物或药剂有严重或多种过敏史
- 临床研究人员判断的任何显着慢性皮肤病
- 任何确诊的利什曼病感染史
- 过去 30 天内有前往主要传播利什曼原虫的白蛉流行地区的任何旅行史*。
- 在过去 10 年内，任何在主要传播利什曼原虫的白蛉流行地区连续停留超过 30 天的历史*。
- 任何对昆虫叮咬有严重局部或全身反应的病史，定义为
- 局部：广泛、坚硬的发红和肿胀，累及大腿前外侧大部分或手臂的大周长，72 小时内未消退
- 一般：48小时内发热≥39.5°C、过敏反应、支气管痉挛、喉头水肿、虚脱、抽搐或脑病
- 任何过敏反应史
- 女性——当前怀孕、产后不到 12 周、正在哺乳或愿意/打算在研究期间怀孕。
- 由研究调查员判断的筛选生物化学或血液学血液测试的任何具有临床意义的异常发现
- 总 IgE（免疫球蛋白 E）水平 > 214 IU/ml
- 任何确诊或疑似免疫抑制或免疫缺陷状态，包括HIV感染；无脾;过去 6 个月内复发性严重感染和慢性（超过 14 天）免疫抑制药物治疗
- 诊断为 1 型或 2 型糖尿病或 HbA1c 显着升高 (>48mmol/mol)
- 活动性肺结核、麻风病或营养不良
- 根据研究调查员的判断，任何需要医院专家意见的重大慢性疾病
- 由全科医生和/或研究临床团队判断的任何重大精神疾病
- 不太可能遵守研究方案
- 在过去 3 个月内（由研究调查员判断）参与当前或最近的重大研究（涉及研究性医药产品或其他重大干预措施）
- 任何其他重大疾病、病症、发现或病史，根据具有医学资格的临床研究者的意见，可能会使参与者因参与研究而处于危险之中，或可能影响研究结果，或参与者的参与研究的能力
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
其他：感染利什曼原虫的杜博斯白蛉人体挑战
医学文献中没有明确的迹象表明，重大利什曼原虫的主要白蛉媒介——帕帕塔白蛉或杜博斯白蛉，在将感染传播给人类宿主方面最有效。
两个物种都有相似的摄食方式并且可以支持L.major的发育。
在我们之前的 FLYBITE 研究中，没有观察到人类咬伤率存在显着差异。
根据临床前数据，杜博斯白静脉被确定为本研究中使用的主要候选者。
如果 6 名参与者在利什曼原虫攻击后 6 个月的随访内全部出现病变，则研究的攻击阶段完成。
如果只有 5 名参与者出现病变，那么另外 6 名参与者将接受杜博斯克利什曼原虫的攻击。
如果第一组中只有 4 名或更少的受试者出现病变，那么研究人员将把载体切换到 P. papatasi，另外 6 名受试者将接受利什曼原虫攻击。
|
前六名受试者将暴露于被利什曼原虫感染的 Phlebotomus duboscqi 叮咬，并评估“服用率”，即发生寄生虫学证实的皮肤利什曼病 (PCCL) 病变的受试者人数。
如果 6/6 受试者发生 PCCL 病变，则不会进行进一步招募；如果只有 < 6 名受试者出现 PCCL 病变，则将遵循适应性设计。
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
研究对象经寄生虫学证实的皮肤利什曼病病变的发生率
大体时间：1年
|
由于目的是开发一种高采纳率的受控人类感染模型，并且由于治疗干预将在疾病过程的早期进行，因此选择了被利什曼原虫感染的 P. duboscqi 沙蝇作为前六个符合条件的和同意的志愿者。 研究人员将评估“接受率”，即发生寄生虫学证实的皮肤利什曼病 (PCCL) 病变的受试者数量。 如果 6/6 受试者发生 PCCL 病变，则不会进行进一步招募；如果只有 < 6 名受试者出现 PCCL 病变，则研究人员将遵循适应性设计。 |
1年
|
|
确定不良事件的发生率，通过病史、临床检查和血液测试的数据收集来确定。
大体时间：1年
|
在叮咬后第 3 天出现任何与研究相关的严重不良事件或 3 级不良事件将导致暂时停止和审查白蛉叮咬计划。 因此，研究人员将在所有咬合程序后 3 天实时审查每对受试者的安全结果。 成功治疗参与者的皮肤利什曼病病变，并且在 1 年随访时没有病变。 |
1年
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
确定受感染的白蛉叮咬后皮肤利什曼病病变发展的速度
大体时间：1年
|
通过临床检查确定，然后进行活检和寄生虫学确认
|
1年
|
|
从免疫组织学和免疫病理学的角度确定对利什曼原虫主要感染的白蛉叮咬的反应
大体时间：1年
|
与 CL 相容的免疫和炎症反应（例如巨噬细胞和 T 细胞表型）和组织学分析。
|
1年
|
|
确定皮肤利什曼病病变中的寄生虫负荷与白蛉叮咬的数量和病变发展速度的比较
大体时间：1年
|
通过聚合酶链反应（PCR）分析病变部位的活检组织
|
1年
|
|
确定利什曼原虫主要感染的白蛉挑战的接受度和心理影响
大体时间：1年
|
使用心理测量问卷和焦点小组
|
1年
|
其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
探索目标
大体时间：1年
|
在 ≤66% 的 Leishmania major 与 Phlebotomus duboscqi 的服用率的情况下，使用 Phlebotomus papatasi 评估服用率。 为了深入表型并比较 CL 和正常皮肤活检，在那些同意捐赠此类活检的人中，使用宿主和寄生虫 mRNA 和蛋白质表达的数字空间分析，以及质谱成像。 从宏观、皮肤镜、免疫学和生化方面确定人类对利什曼原虫主要感染的白蛉叮咬的反应原性 |
1年
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Charles Lacey, BMBS, MD、University of York
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.