Combinaison de trametinib (inhibiteur de MEK) et d'hydroxychloroquine (HCQ) (inhibiteur de l'autophagie) chez des patients atteints d'un carcinome des voies biliaires réfractaire à la mutation KRAS (BTC).

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Confirmation histopathologique de

  • carcinome des voies biliaires (CTB) OU carcinome dans le cadre de caractéristiques cliniques et radiologiques qui, associées à la pathologie, sont fortement évocatrices d'un diagnostic de CTB

Remarque : Le terme BTC inclut le cholangiocarcinome intra- ou extra-hépatique (CCA), le cancer de la vésicule biliaire ou le cancer ampullaire.

• La tumeur doit avoir une ou plusieurs mutations de KRAS d'importance clinique, confirmées par le NCI Laboratory of Pathology ou par un test approuvé par la FDA.
• Les patients doivent avoir reçu ou avoir été intolérants à au moins une ligne de chimiothérapie.
• Les patients doivent avoir au moins 1 lésion mesurable par RECIST version 1.1
• Les patients doivent avoir une maladie qui ne se prête pas à une résection, une ablation ou une transplantation potentiellement curative.
• Âge supérieur ou égal à 18 ans.
• État des performances (ECOG) 0-2
• Si une cirrhose du foie est présente, le patient doit avoir un score de Child-Pugh

• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • ANC supérieur ou égal à 1 500/mcL
  • plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL
  • hémoglobine supérieure ou égale à 9 g/dL
  • bilirubine totale en cas de cirrhose : partie des besoins de Child Pugh. S'il n'y a pas de cirrhose : la bilirubine doit être inférieure ou égale à 1,5 x LSN
  • ALT ou AST inférieur ou égal à 5 ​​x LSN.
  • Créatinine OU Clairance de la créatinine (CrCl) mesurée ou calculée (le DFGe peut également être utilisé à la place de la CrCl)*** : < 1,5 x la limite supérieure de l'établissement de la normale OU supérieure ou égale à 30 mL/min/1,73 m ^ 2 pour le participant avec des niveaux de créatinine supérieurs ou égaux à 1,5 X LSN institutionnelle

Remarques:

ALT (SGPT) = alanine aminotransférase (transaminase glutamique pyruvique sérique);

AST (SGOT) = aspartate aminotransférase (transaminase glutamique oxaloacétique sérique);

GFR = débit de filtration glomérulaire ; LSN = limite supérieure de la normale.

***La clairance de la créatinine (CrCl) ou le DFGe doit être calculé selon la norme institutionnelle.

• Les patients doivent avoir au moins 1 foyer de maladie qui se prête à des biopsies tumorales obligatoires et être disposés à subir cela. Idéalement, la lésion biopsiée ne devrait pas être l'une des lésions mesurables cibles, bien que cela puisse être à la discrétion des enquêteurs.
• Les médicaments à l'étude sont nocifs pour le développement du fœtus humain. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) à l'entrée dans l'étude, pendant la durée du traitement à l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose de l'étude. drogues). Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les patients doivent être capables de comprendre et être disposés à signer un consentement éclairé écrit.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Les patients qui ont reçu un traitement anticancéreux standard dans les 2 semaines suivant le début du traitement ou un traitement avec des agents expérimentaux (par ex. chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux ou autres agents de recherche), radiothérapie à grand champ ou chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement.
• Toute toxicité non résolue Grade NCI CTCAE v.5 supérieur ou égal à 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion. Les patients atteints de neuropathie de grade supérieur ou égal à 2 seront évalués au cas par cas.
• A une obstruction des voies biliaires, à moins qu'une obstruction traitable et cliniquement pertinente n'ait été soulagée par un drainage/stenting endoscopique interne, une chirurgie palliative de pontage ou un drainage percutané avant le début du traitement.
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues sont exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Patients présentant des signes d'insuffisance hépatique, par ex. ascite cliniquement significative, encéphalopathie ou hémorragie variqueuse dans les six mois précédant le début du traitement.
• Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité)

• Preuve actuelle d'une maladie intercurrente importante non maîtrisée, y compris, mais sans s'y limiter, les affections suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires : Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves, accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par ex. , thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 3 mois précédant le début du traitement
  • Antécédents de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD)
  • Antécédents de convulsions
  • Patients qui envisagent de se lancer dans un nouveau régime d'exercice intense après la première dose du traitement à l'étude. Les activités musculaires, telles que des exercices intenses, qui peuvent entraîner des augmentations significatives des taux plasmatiques de créatine kinase (CK) doivent être évitées pendant le traitement à l'étude
  • Patients atteints de troubles neuromusculaires associés à une CK élevée (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale)
  • Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle qui, selon le jugement de l'investigateur principal (IP) peut altérer l'absorption des médicaments à l'étude)
  • Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures de l'étude clinique, par exemple, infection/inflammation, occlusion intestinale, incapacité à avaler des médicaments (les patients peuvent ne pas recevoir médicament via une sonde d'alimentation), problèmes sociaux/psychologiques, etc.
• Dépistage de l'intervalle QT corrigé par Fridericia (QTcF) > 500 msec
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), à moins que le patient ne soit sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois suivant le début du traitement
• Virus de l'hépatite B chronique connu, sauf si la charge virale du virus de l'hépatite B (VHB) est indétectable.
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC), à moins d'avoir terminé le traitement et guéri avec une charge virale du VHC indétectable.
• Hypersensibilité sévère antérieure connue aux médicaments à l'étude ou à tout composant de ses formulations (grade CTCAE v5.0> = 3).
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le traitement de l'étude peut nuire au fœtus. Étant donné qu'il existe un risque potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le traitement à l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec les médicaments à l'étude.